《Immunological Medicine》：Systemic lupus erythematosus complicated by hydrocephalus and neuromyelitis optica spectrum disorder presenting with complex neuropsychiatric manifestations: a case report
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一例59岁女性患者，具有45年系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）及抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）病史，因肺炎及脑梗死后出现进行性意识障碍、认知功能损害及双下肢轻瘫入
一例59岁女性患者，具有45年系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）及抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）病史，因肺炎及脑梗死后出现进行性意识障碍、认知功能损害及双下肢轻瘫入院。诊断评估显示抗水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）抗体阳性，且脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示纵向广泛性横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis, LETM）病灶，最终诊断为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）。此外，脑室扩大及脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）检查结果提示正常压力性脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）。经甲泼尼龙冲击治疗、羟氯喹及吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）治疗后，患者临床症状迅速改善。研究人员推测，感染和脑梗死触发的系统性炎症及血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏，促进了自身抗体进入中枢神经系统，并可能加重脑脊液动力学紊乱。本病例表明，SLE患者的神经精神症状可由多种不同病理因素的汇聚所致。临床医师应对NMOSD与NPH等重叠疾病保持高度警惕，以确保及时干预，即使系统性狼疮活动度并不显著升高。
神经精神性系统性红斑狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）累及神经系统的复杂表现形式，其诊断具有相当挑战性。美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）将NPSLE分为12种中枢神经系统综合征和7种周围神经系统综合征，欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism, EULAR）据此制定了相应的诊断和治疗建议。然而，由于症状的非特异性、评估方法的不一致以及检测不足导致的低估，NPSLE的患病率在不同研究中差异显著，这为临床诊断带来巨大挑战。正是在此背景下，研究人员报道了一例极为特殊的SLE病例，该患者同时合并正常压力性脑积水（NPH）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）及复发性脑梗死，呈现出异常多样且复杂的神经精神症状，为NPSLE的病理机制研究提供了新的视角。
该病例的核心问题在于多重罕见神经系统疾病的共存与交互作用。患者为59岁日本女性，14岁时确诊SLE，此后经历多次狼疮肾炎复发，并于47岁时因两次脑梗死被诊断为抗磷脂综合征（APS）。值得关注的是，患者57岁时已出现 gait disturbance（步态障碍）和双下肢感觉障碍，脊髓MRI显示T4至T7节段的纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）病灶，但当时症状自行缓解，未予强化治疗。直至本次入院前3个月发生肺炎后，病情急剧恶化，出现进行性双下肢无力，随后再发脑梗死并伴发尿潴留、发热及失语，最终转诊至研究团队所在医院。这一复杂病程提示，感染和血管事件可能作为触发因素，在相对稳定的SLE背景下催化了神经系统并发症的集中爆发。
从病理机制角度，研究人员提出了一个两步走的整合模型来解释该病例的发病机制。第一步涉及慢性病理过程：亚临床免疫复合物沉积及抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody, aPL）相关的微血管改变可能导致脑脊液吸收障碍，oken生产增加，表现为进行性加重的脑室扩大。患者12年间脑影像学显示的脑室扩大进展（Evans指数从0.42增至0.47）以及持续低下的C4补体水平（5 mg/dL），均支持这一慢性 complements消耗性炎症过程的存在。既往文献报道的SLE合并NPH病例中，免疫球蛋白和补体成分沿血管壁的线状沉积、蛛网膜颗粒功能障碍等病理发现，与此病例的临床特征高度吻合。此外，脉络丛体积增大在NPSLE患者中的报道，也提示脑脊液过度生成可能参与了脑室扩大的形成。
第二步则涉及急性触发机制：肺炎相关的系统性炎症和脑梗死所致的局部缺血再灌注损伤，共同导致血脑屏障（BBB）破坏。这一推测得到了脑脊液白细胞介素-6（IL-6）水平显著升高（34.4 pg/mL）的支持。IL-6作为关键的炎症介质，不仅反映软脑膜炎症，更与BBB通透性增加密切相关。研究表明，约三分之一的NMOSD患者在系统性感染后出现软脑膜强化等BBB破坏征象；而抗IL-6受体抗体satralizumab能通过改善BBB完整性发挥治疗作用，从侧面印证了IL-6在该病病理机制中的核心地位。研究人员推测，尽管该患者既往抗AQP4抗体状态未明，但2年前即已存在的脊髓病灶提示抗体可能早已存在；正是BBB的破坏使得这些预先存在的抗体得以进入中枢神经系统，最终诱发NMOSD的临床发作。脑梗死后的再灌注损伤通过氧化应激途径增加BBB通透性，可能进一步促进了这一过程。
该病例的研究强调了对SLE患者进行多维度诊断评估的重要性。研究人员在治疗决策中充分体现了以患者为中心的 shared decision-making（共同决策）理念：考虑到患者对利妥昔单抗和环磷酰胺等严重不良反应的担忧，最终选择了甲泼尼龙冲击治疗联合羟氯喹和MMF的免疫抑制方案。这一方案取得了快速而显著的临床改善，患者的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分从治疗前的5分迅速提升，脑电图（electroencephalography, EEG）的慢波异常也随之消失。尽管双下肢无力因脑梗死和NMOSD的后遗症及废用综合征而持续存在，但LETM病灶在治疗后明显缩小，且无脑梗死复发，最终患者在治疗252天后出院。
从技术方法层面，该研究主要依托以下关键手段：详细的临床病例资料收集与长期随访观察；多模态神经影像学评估，包括脑部和脊髓的MRI（含T2加权像和液体衰减反转恢复序列FLAIR）、脑CT及系列影像学比较分析；脑脊液分析（细胞计数、蛋白定量、IL-6、髓鞘碱性蛋白、IgG指数等）；血清学检测（补体水平、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗AQP4抗体、抗心磷脂抗体等）；神经电生理检查（EEG）；以及腰穿放液试验（tap test）用于NPH的诊断评估。
研究结果部分可概括为以下几个方面：
炎症介质与BBB破坏的相关性：通过脑脊液IL-6水平显著升高（34.4 pg/mL）及脑脊液蛋白轻度升高，结合肺炎和脑梗死的临床背景，研究人员推断系统性炎症和局部缺血事件共同导致了BBB破坏，为抗AQP4抗体进入中枢神经系统创造了条件。这一发现与既往研究中NMOSD发病前常存在系统性感染的观察相一致。
NMOSD的诊断与治疗反应：患者血清抗AQP4抗体强阳性（>40.0 U/mL），脊髓MRI显示T5至T10节段的新发LETM病灶，符合2015年Wingerchuk国际诊断标准。尽管缺乏视神经炎的临床或影像学证据，但仍可确诊NMOSD。经甲泼尼龙冲击治疗后，LETM病灶明显缩小，证实了该诊断并对治疗产生良好反应。
NPH的诊断依据：脑CT显示进行性加重的脑室扩大（Evans指数0.47），脑脊液开放压力为6 cmH
2O，且无梗阻性因素；腰穿放液试验后MMSE评分改善（从9分升至13分），这些特征均支持NPH的诊断。NPH与患者突出的认知功能障碍和意识障碍密切相关。
SLE疾病活动度的评估：尽管血清抗dsDNA抗体升高（20.0 IU/mL）和尿蛋白提示狼疮性肾炎可能复发，但血清C3水平正常、C-反应蛋白不高，整体系统性活动度并不显著。这表明神经精神症状的产生并非单纯源于SLE活动加剧，而是多种病理机制叠加的结果。
治疗后的多重改善：免疫抑制治疗后，认知功能快速恢复（MMSE评分改善），EEG异常消失，LETM病灶缩小，且无新的脑血管事件发生。后因MMF相关全血细胞减少而换用他克莫司，病情维持稳定。
研究结论部分指出，该病例强调了对于表现为认知和意识障碍的SLE患者采取多维度诊断方法的重要性。临床医师应对NMOSD和NPH等合并症保持高度警惕，即使SLE疾病活动度看似不高，因为这些病理状况需要特定的干预措施，而不仅仅是标准的SLE管理。早期识别并全面评估这些病理机制之间的相互作用，对于优化复杂NPSLE病例的临床结局至关重要。这一病例深刻揭示了NPSLE发病机制的复杂性——神经精神症状可由SLE本身、自身免疫性脱髓鞘疾病、脑血管病变及脑脊液动力学障碍等多种截然不同但又相互交织的病理过程共同导致，而非单一疾病的简单表现。
