《Infectious Diseases》：Fatigue, neurological, and cognitive symptoms after COVID-19 - a nationwide matched cohort study in Denmark
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本研究旨在探究COVID-19是否增加感染后<4周、4–12周及>12周出现疲劳、头痛、头晕、注意力集中困难及记忆损害的几率，以及至少出现上述三种症状的几率。此外，研究人员还考察了症状是否受COVID-19严重程度、性别及感染前COVID-19疫苗接种状况的影
本研究旨在探究COVID-19是否增加感染后<4周、4–12周及>12周出现疲劳、头痛、头晕、注意力集中困难及记忆损害的几率，以及至少出现上述三种症状的几率。此外，研究人员还考察了症状是否受COVID-19严重程度、性别及感染前COVID-19疫苗接种状况的影响。研究方法采用丹麦BiCoVac队列及国家登记系统数据，BiCoVac队列于2021年5月至2022年5月期间通过四份问卷收集症状信息。COVID-19感染者与未感染者按感染后时间匹配，形成三个匹配样本，采用Logistic回归分析COVID-19与各结局之间的关联。结果显示，感染后0–4周的参与者报告所有结局的几率均高于未感染者；4–12周后症状几率仍较高但有所减弱；12周后除注意力集中困难外，其余症状几率仍高于未感染者。严重感染者的症状几率最高，感染前接种疫苗可能减弱关联，而性别未显示明显修饰作用。结论表明，COVID-19感染者所有结局的几率均升高，尤其在感染后首4周内；12周后比值比(Odds Ratio, OR)虽减弱，但除注意力集中困难外仍显示关联；COVID-19疫苗接种者感染后症状较少，严重COVID-19感染者的症状几率最高。
研究背景与目的自世界卫生组织(World Health Organization, WHO)于2020年3月宣布COVID-19为全球大流行以来，全球已报告超过7.7亿例确诊病例。COVID-19症状个体差异显著，常见表现包括发热、寒战、疲劳及头痛等。大量住院患者在感染两年后仍有症状，轻症感染者在感染一年后亦较未感染者有更高的多种症状风险。持续症状包括疲劳、嗅觉障碍(dysosmia)、味觉障碍(dysgeusia)、呼吸困难(dyspnoea)、注意力集中困难、头痛、头晕及记忆问题等，这些症状通常被称为"长新冠"(Long COVID)。然而，评估既往COVID-19感染者是否较一般人群预期频率更常出现症状仍具挑战性，因许多研究缺乏对照组。疫苗接种可降低急性症状、严重程度及死亡风险，亦可能影响持续症状风险。本研究旨在探究COVID-19是否增加感染后不同时段出现疲劳、头痛、头晕、注意力集中困难及记忆损害的几率，并考察COVID-19严重程度、性别及感染前疫苗接种状况对这些关联的影响，以区分急性期(<4周)与长期期(>12周)，并纳入过渡期(4–12周)以提供更细致的时间动态理解。
研究采用全国匹配队列设计，利用BiCoVac队列及丹麦国家登记系统数据。BiCoVac队列于2021年启动，随机抽取911,613名公民(1956–2004年出生者各年份的25%)，通过丹麦数字邮箱系统"e-boks"发放邀请，排除无e-boks者22,110人。共发放四份问卷，基线于2021年5月，末次随访于2022年5月。COVID-19信息来源于国家监测数据(PCR及快速抗原检测)与自我报告，感染日期定义为最早指示COVID-19的日期。结局指标基于25项躯体苦恼综合征(Bodily Distress Syndrome)检查表中的五个症状：注意力集中困难、过度疲劳、头痛、记忆损害及头晕，采用四级评分并二分类为无(0–1分)或有(2–4分)，同时构建症状集簇变量(≥3项症状)。参与者需具备COVID-19、所有结局变量及协变量的完整信息，且基线问卷前无COVID-19史以确保感染前症状信息。采用有放回匹配，按性别和年龄以1:4比例将COVID-19参与者与未感染者匹配，形成三个时间样本。
研究采用逆概率选择加权(Inverse Probability of Selection Weights, IPSW)以应对选择偏倚，通过Logistic回归计算基线问卷参与权重及九个随访权重。采用Logistic回归模型估计比值比(Odds Ratio, OR)及95%置信区间(Confidence Interval, CI)，使用聚类三明治估计量计算标准误。调整模型纳入性别、年龄、教育程度、移民背景、家庭经济状况、酒精摄入、吸烟、体力活动、自评健康、体重指数(Body Mass Index影响的探索。
研究结果显示，三个样本(<4周、4–12周、>12周)分别纳入8,450、47,705及89,995名参与者，感染至结局评估的中位时间分别为12天、68天及110天。未感染者症状频率为4%(头晕)至22%(疲劳)，感染者则为5%(头晕)至47%(疲劳)，近期感染者频率最高。
急性期(<4周)感染者报告所有五种一般症状的几率均高于未感染者，尤以头痛(OR=4.50, 95%CI=3.42;5.93)、疲劳(OR=4.07, 95%CI=3.09;5.36)及头晕(OR=3.34, 95%CI=2.24;4.98)为著。4–12周后症状几率仍较高但明显减弱，如头痛(OR=1.39, 95%CI=1.14;1.69)、疲劳(OR=1.89, 95%CI=1.57;2.27)。>12周后，感染者头痛、疲劳、记忆损害、头晕及症状集簇的几率仍较高，但注意力集中困难未达统计学显著性。症状集簇在所有三个时期均显示较高几率，以0–4周最为显著(OR=2.62, 95%CI=1.91;3.60)。
性别分层分析显示，感染后首4周男性关联较强，4–12周男女相似，>12周女性关联较强，但总体性别差异较小。COVID-19严重程度分析显示，重症感染者在所有时期均有更高的症状几率，轻症者与未感染者相似。疫苗接种分层显示接种者关联似有减弱，但未接种者估计值因数据稀少而不精确。年龄分层未显示一致模式。
研究讨论部分指出，COVID-19感染者在感染后四周内所有五项症状及症状集簇的几率均显著升高。12周后，头晕、疲劳、头痛、记忆损害及症状集簇的升高几率持续存在，尽管关联减弱。重症感染者关联最强，未接种者几率较高但估计不精确，性别无明确修饰作用。
研究优势包括大样本量、丹麦背景人群的症状数据、感染前症状水平信息以及综合的COVID-19状态数据(含PCR、抗原检测及自我报告)。局限性包括较高的无应答率和随访脱落率，虽采用IPSW及敏感性分析处理；未接种者样本量小，推广至接种率低的人群需谨慎；部分未检测者可能误分类，但丹麦2021年至2022年初检测广泛，此问题预计不严重。
与既往研究比较，系统综述发现12个月以上长新冠症状与本研究一致，但本研究加入了未感染者对照。丹麦既往研究发现阳性者急性期及6–12个月后头晕、疲劳、头痛风险更高，与本研究基本一致，但本研究未发现12周后注意力集中困难差异，可能因数据收集时期不同。关于疫苗接种，系统综述和荟萃分析(Meta-analysis)发现疫苗接种与长新冠风险降低23%相关，但多数研究仅纳入感染者且未将接种作为效应修饰因素考察。既往研究发现女性多种症状更常见但非效应修饰因素，与本研究一致。严重程度方面，本研究发现与基于住院(1%)、住院(6%)及ICU治疗(32%)的既往研究相符。
研究意义在于，鉴于这些症状在COVID-19感染者中更常见且多数持续超过12周，预防COVID-19具有重要意义。症状集簇包含符合慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎(Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis, CFS/ME)标准的个体，但这些症状亦常见于多种其他情况，可能反映了对压力的一般躯体反应而非COVID-19特异性反应。
研究结论为：COVID-19感染者在感染后4周内所有结局的几率均高于未感染者。12周后，除注意力集中困难外，其余结局几率仍升高但关联较弱。COVID-19疫苗接种者感染后症状有减少趋势，严重COVID-19感染者的症状几率最高。
