《Brain and Spine》：Secondary Risks of Bleeding and Associated Outcome After Tirofiban Application During Interventional Treatment of Intracranial Aneurysms
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【摘要】 背景：破裂动脉瘤的器械辅助血管内治疗可能需要抗血小板治疗，但出血风险令人担忧。本研究为回顾性倾向评分匹配队列研究，旨在探讨替罗非班（包括持续给药≥7天）是否与继发性出血并发症相关。方法：研究人员分析了2006年至2024年间接受血管内治疗的99例动脉
【摘要】 背景：破裂动脉瘤的器械辅助血管内治疗可能需要抗血小板治疗，但出血风险令人担忧。本研究为回顾性倾向评分匹配队列研究，旨在探讨替罗非班（包括持续给药≥7天）是否与继发性出血并发症相关。方法：研究人员分析了2006年至2024年间接受血管内治疗的99例动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者，其中51例接受替罗非班治疗，48例为经倾向评分匹配选择的对照组。替罗非班组按治疗时长分为短期治疗（<7天）与长期治疗（≥7天）。出血并发症采用改良海德堡出血分级（Heidelberg bleeding classification）进行分类，区分为自发性或手术相关出血。结果：主要出血终点可评估数据分别为对照组42例、短期替罗非班组29例、长期替罗非班组18例。任意自发性继发性出血发生率：对照组6/42（14%）、短期替罗非班组2/29（7%，p＝0.46）、长期替罗非班组1/18（6%，p＝0.66）；手术相关出血发生率：对照组13/42（31%）、短期替罗非班组11/29（38%，p＝0.72）、长期替罗非班组7/18（39%，p＝0.77）；临床相关出血发生率：对照组2/42（5%）、短期替罗非班组0/29（0%，p＝0.51）、长期替罗非班组1/18（6%，p＝1.00）。住院中位时长对照组21天、短期组18天、长期组31天。结论：在本小型回顾性队列中，替罗非班（包括持续给药≥7天）未伴发自发性、手术相关或临床相关继发性出血风险的统计学显著升高。上述探索性发现需在更大样本前瞻研究中验证。
论文解读：《Secondary Risks of Bleeding and Associated Outcome After Tirofiban Application During Interventional Treatment of Intracranial Aneurysms》
该研究由Michael Griessmair、Jannis Bodden、Dennis M. Hedderich、Jan Kirschke、Christian Maegerlein、Martin Renz、Paul Platzek、Bernhard Meyer、Claus Zimmer、Maria Wostrack、Tobias Boeckh-Behrens及Julian Schwarting完成，发表于《Brain and Spine》。
一、研究背景与目的
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH）是一种严重的出血性卒中。复杂破裂颅内动脉瘤的血管内治疗常需采用支架辅助弹簧圈栓塞、血流导向装置（flow diverter）或囊内扰流装置等器械辅助技术，这增加了血栓栓塞并发症风险，因此围术期及术后常需抗血小板治疗（antiplatelet therapy）。然而aSAH患者在早期神经重症监护阶段常需接受脑室外引流（External Ventricular Drainage, EVD）、脑室-腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunt placement）或去骨瓣减压术（decompressive craniectomy）等侵入性操作，使用抗血小板药物可能增加继发性出血风险，这使临床决策陷入两难。替罗非班（Tirofiban）是可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist），起效快、血浆半衰期短，相比口服抗血小板药更易于围术期灵活管理。既往研究多关注短期围术期替罗非班使用，而关于aSAH急性期延长静脉输注替罗非班（≥7天）是否增加出血并发症的证据有限。为此，研究人员开展此项单中心回顾性倾向评分匹配队列研究，探讨破裂颅内动脉瘤血管内治疗后应用替罗非班（含短期<7天与延长≥7天）是否与继发性颅内出血并发症相关。
二、主要研究方法概要
研究人员回顾性纳入2006–2024年于慕尼黑工业大学大学医院接受血管内治疗的破裂颅内动脉瘤致aSAH患者。替罗非班组为因器械辅助治疗、围术期血栓栓塞并发症或高血栓栓塞风险而接受围术期和/或术后替罗非班静脉输注的患者（n=51）；对照组为同期未使用替罗非班的血管内治疗患者（n=48），采用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）平衡基线，匹配变量含性别、Hunt and Hess分级、改良Fisher分级（modified Fisher grade）、动脉瘤部位（前/后循环）、既往口服抗凝及抗血小板用药史。替罗非班组再按疗程分为短期（<7天，n=33）与延长（≥7天，n=18）。出血事件按改良海德堡出血分级（adapted Heidelberg bleeding classification）分类为HI1/HI2（点状出血无/无或有融合但无占位效应）、PH1（局限脑实质出血无临床相关占位效应）、PH2（有占位效应或临床相关脑实质出血）、aSAH再出血及硬膜下血肿（SubDural Hematoma, SDH），并区分自发性继发性出血与手术相关继发性出血（沿手术通道或与EVD/分流/去骨瓣等相关）；临床相关出血定义为需特殊处理的继发性颅内出血事件。次要终点含住院天数及30天内死亡。组间比较采用Fisher精确检验或卡方检验及Mann–Whitney U检验。
三、研究结果
Baseline characteristics（基线特征）： 经PSM后，替罗非班组合计51例，对照组48例；两组年龄、性别比、Hunt and Hess分级分布、改良Fisher分级、动脉瘤位于前/后循环比例、术后行EVD（73% vs 75%）、脑室-腹腔分流（14% vs 25%）及去骨瓣减压（8% vs 4%）差异无统计学意义，但部分变量存在残差失衡（SMD提示）。说明匹配后组间基线具一定可比性。
Bleeding endpoint population（出血终点分析人群）： 主要出血终点可评估数据：对照组42例、短期替罗非班（<7天）组29例、延长替罗非班（≥7天）组18例，其余因资料缺失或未评估排除。
Secondary bleeding complications（继发性出血并发症）： 任意自发性继发性出血——对照组6/42（14%）、短期替罗非班组2/29（7%，p=0.46）、延长替罗非班组1/18（6%，p=0.66），各组无PH2型自发性出血。手术相关继发性出血——对照组13/42（31%）、短期替罗非班组11/29（38%，p=0.72）、延长替罗非班组7/18（39%，p=0.77），各亚类（HI1、HI2、PH1、PH2、SAH再出血、SDH）组间均无显著差异。临床相关出血——对照组2/42（5%）、短期替罗非班组0/29（0%，p=0.51）、延长替罗非班组1/18（6%，p=1.00）。表明无论短期或延长替罗非班均未使各类出血并发症发生率出现统计学显著升高。
Hospitalization and early mortality（住院时间与早期死亡率）： 住院中位时长——对照组21天［IQR 17–34］、短期替罗非班组18天［15–25，p=0.25 vs 对照］、延长替罗非班组31天［23–41，p=0.06 vs 对照］。30天内死亡——对照组2/48（4%）、短期替罗非班组4/33（12%，p=0.22）、延长替罗非班组1/18（6%，p=1.00），组间差异无统计学意义。延长替罗非班组住院时间较长可能反映病情更复杂而非替罗非班独立效应。
四、讨论总结与结论翻译
研究人员讨论指出，本研究主要发现为破裂颅内动脉瘤血管内治疗后应用替罗非班（包括延长至≥7天）未伴发自发性、手术相关或临床相关继发性颅内出血风险的统计学显著升高，也未见动脉瘤再破裂或自发性脑实质出血明显增多，多数出血事件与神经外科手术操作（如EVD置入）相关。这一结果与既往小样本研究认为GPⅡb/Ⅲa抑制剂用于破裂动脉瘤血管内治疗可行的结论一致，可能与替罗非班半衰期短、可逆抑制血小板、便于调控有关。但本研究为回顾性、单中心、样本量小，虽经PSM仍有残差混杂，且延长替罗非班子组例数少，对罕见但重要的出血并发症检出力不足，故不能视为安全性或等效性确证证据。此外，未系统分析向口服双联抗血小板转换时机、确切装置类型、迟发性脑缺血及功能预后。1例患者出现急性血小板减少症而停替罗非班改阿司匹林＋氯opidogrel，提示治疗期间需监测血常规。未来需更大样本多中心前瞻性研究明确最佳适应症与时长。
结论（原文翻译）： 综上所述，在本项选择性回顾性队列中，破裂颅内动脉瘤血管内治疗后应用替罗非班（包括延长给药≥7天）未伴发自发性、手术相关或临床相关继发性颅内出血风险的统计学显著升高。但由于回顾性设计、样本量有限、治疗指征异质性、残差混杂及结局数据不完整，应谨慎解释上述发现。尚需开展具有标准化抗血小板方案、影像学随访、血小板功能监测及功能结局评估的大规模多中心前瞻性研究，以进一步明确该背景下替罗非班的出血风险、临床获益及最佳使用时长。
