《Transplantation》：Portal Vein Thrombosis in Pediatric Liver Transplantation With Technical Variant Grafts: An International Multicenter Analysis of Risk and Prognostic Factors
编辑推荐：
儿童肝移植（liver transplantation, LT)技术的快速发展已在全球多个中心得到应用。技术变型移植物(technical variant grafts, TVGs)（包括活体供肝及劈离式/减体积式 deceased donor 移植物）的应用
儿童肝移植（liver transplantation, LT)技术的快速发展已在全球多个中心得到应用。技术变型移植物(technical variant grafts, TVGs)（包括活体供肝及劈离式/减体积式 deceased donor 移植物）的应用有效缓解了器官短缺问题并降低了等待名单死亡率。尽管多项研究表明TVGs可获得良好预后，但血管并发症仍是导致儿童受者移植物丢失的主要原因。门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)在TVGs中的发生率高于全肝移植，且儿童患者4%–16%的发生率显著高于成人受者。这种高风险主要源于儿童手术的技术复杂性，包括门静脉(portal vein, PV)管径细小及供受者血管尺寸差异显著。PVT临床表现可从无症状到严重门静脉高压(portal hypertension)（如胃食管静脉曲张出血、腹水、脾肿大），甚至导致移植物功能衰竭。既往研究已识别出低受者体重、细小门静脉及血管移植物使用等潜在风险因素，但证据多受限于单中心设计和小样本量，且PVT对长期预后的影响尚不明确。因此，本研究旨在通过大规模国际多中心研究，识别儿童LT后PVT的风险因素，并评估PVT对移植物及患者预后的影响。
研究人员开展了涵盖19个中心、3137例连续儿童患者（<18岁）的国际多中心回顾性研究，纳入2019年1月1日至2023年12月31日期间接受TVGs LT的病例，排除再移植或多器官移植患者。PVT通过常规多普勒超声(Doppler ultrasonography)诊断，疑难病例经CT或MRI确认；按移植后时间分为早期（≤10天）和晚期（>10天）。研究采用多变量logistic回归识别风险因素，使用时变Cox模型(time-dependent Cox models)评估对生存的影响，并以移植中心作为随机截距的混合效应模型(mixed-effects model)控制中心层面变异。生存分析采用Kaplan-Meier法，通过log-rank检验比较组间差异，并构建多变量Cox比例风险模型调整混杂因素。针对胆道闭锁(biliary atresia, BA)患者进行亚组分析，采用Firth回归处理稀有事件。PVT管理策略包括手术（血栓切除术或吻合口修订）和非手术（抗凝治疗或放射学干预）两类，通过累积发生率曲线评估再通成功率。
**研究背景与目的**
儿童肝移植领域近年来发展迅速，技术变型移植物(TVGs)的推广应用有效扩大了供体池并降低了等待名单死亡率。然而，血管并发症仍是影响预后的关键因素，其中门静脉血栓(PVT)在TVGs中的发生率显著高于全肝移植，且儿童患者4%–16%的发生率远高于成人。PVT的临床表现谱广泛，可从无症状进展至严重门静脉高压及移植物衰竭，但其风险因素及长期预后影响尚缺乏大规模研究证据。本研究旨在通过国际多中心协作，系统评估儿童TVGs肝移植后PVT的风险因素及其对移植物和患者生存的独立影响。
**研究方法**
本研究为国际多中心回顾性设计，纳入19个中心3137例18岁以下接受TVGs（470例劈离式/减体积式deceased donor移植物，2667例活体供肝移植[living donor liver transplantation, LDLT]）的儿童患者。主要终点为PVT发生率、风险因素及对生存的影响。统计方法包括：单变量及多变量logistic回归识别风险因素，Least Absolute Shrinkage and Selection Operator(LASSO)回归进行变量筛选，混合效应logistic回归控制中心效应；时变Cox模型(time-dependent Cox model)评估PVT对生存的独立影响，以诊断时间为界重新分类PVT状态以控制永恒时间偏倚(immortal time bias)。
**研究结果**
**研究人群与PVT发生率**
PVT总体发生率为3.3%（102/3137），中位诊断时间为10天（四分位距1–86天），分布呈右偏态，多数病例集中于移植后3个月内；早期（≤10天）和晚期（>10天）PVT各占51%和49%。PVT组患者更年轻（中位8月 vs 12月，P<0.001）、体重更低（中位7 kg vs 8.5 kg，P<0.001），BA占比更高（79.4% vs 55.8%，P<0.001），既往Kasai portoenterostomy比例更高（54.9% vs 42.8%，P=0.006），PELD评分更高（中位19 vs 16，P=0.015），GRWR更高（中位3.5 vs 2.9，P=0.001），手术时间更长（中位400 min vs 380 min，P=0.011）。
**PVT风险因素**
单变量分析显示，年轻受者年龄、低体重、BA或其他胆汁淤积性疾病诊断、既往Kasai手术、高PELD评分、高GRWR及长手术时间与PVT风险增加相关。多变量分析识别出年轻年龄、低体重、高PELD评分、长冷缺血时间(cold ischemia time)、长手术时间、高GRWR、较多红细胞(red blood cell, RBC)输注及BA诊断为独立风险因素。校正中心效应后，BA仍为强独立预测因素（比值比[OR] 2.34；95%置信区间[CI] 1.10–5.00；P=0.027），而较高体重具有保护作用（OR 0.84/kg；95%CI 0.71–1.00；P=0.047）；冷缺血时间、手术时间、GRWR和RBC输注的中心校正后效应减弱。进一步校正供体来源和移植物类型后，冷、热缺血时间均与PVT无独立关联。
**生存影响与管理策略**
PVT与显著更差的生存预后相关：患者死亡风险（校正的风险比[aHR] 2.86；95%CI 1.13–7.25；P=0.027）和移植物丢失风险（aHR 9.97；95%CI 4.90–20.3；P<0.001）均显著升高。非PVT组1年、3年、5年患者生存率分别为96.4%、94.7%、93.1%，而PVT组相应为91.1%、91.1%、88.4%；非PVT组1年、3年、5年移植物生存率分别为97.2%、96.6%、96.3%，PVT组显著降低至85.3%、85.3%、82.7%。
87例有治疗数据的患者中，手术组43例，非手术组44例。手术组冷缺血时间更长（中位120 min vs 25 min，P=0.001）、热缺血时间更长（中位39 min vs 30 min，P<0.001）、手术时间更长（中位7.48 h vs 6.15 h，P=0.004）；非手术组抗凝治疗使用率更高（77.3% vs 44.2%，P=0.003）。治疗方式选择与PVT诊断时间显著相关（P<0.001）：早期PVT多行手术治疗（83%），晚期PVT以非手术治疗为主（90%）。总体累积再通率在诊断后64天达平台期92%；手术治疗21例患者60天内再通率达100%。手术组1年、3年、5年患者生存率均为94.3%，非手术组相应为88.4%、88.4%、80.4%，但两组间患者及移植物生存差异无统计学意义。
**胆道闭锁亚组分析**
BA患者亚组（n=1775）中，PVT组（n=81）体重更低（中位7.0 kg vs 7.3 kg，P=0.004），但年龄差异无统计学意义，PELD评分差异及Kasai手术关联亦不再显著。多变量分析显示，门静脉血流调节(portal modulation)（OR 3.29；95%CI 1.76–6.17；P=0.001）和门静脉重建(portal vein reconstruction)（OR 2.96；95%CI 1.7–5.14；P<0.001）为PVT独立风险因素，而既往Kasai手术、受者年龄和低体重不再独立相关。校正Cox模型中，PVT仍是患者死亡（aHR 2.2；95%CI 0.86–5.62；P=0.10）和移植物丢失（aHR 11.86；95%CI 6.07–23.1；P<0.001）的独立预测因素。非PVT组1年、3年、5年患者生存率为97.3%、95.8%、94.7%，PVT组为91.3%、91.3%、88.0%；移植物生存率非PVT组为98.7%、98.5%、98.5%，PVT组显著降至86.4%、86.4%、83.3%。
**低体重儿童亚组分析**
在<5岁且<10 kg儿童中，PVT使移植物丢失风险增加10倍（aHR 10.0；95%CI 4.87–20.6；P<0.001），对患者生存有降低趋势但未达统计学意义（aHR 2.61；95%CI 0.99–6.85；P=0.052）。门静脉血流调节（OR 4.17；95%CI 1.86–9.35；P=0.001）和门静脉重建（OR 2.11；95%CI 1.11–4.01；P=0.023）仍为PVT独立相关因素，而全人群显著的BA诊断在此亚组中未达统计学意义。
**讨论与结论**
本研究阐明了儿童TVGs肝移植后PVT的发生率、风险因素及预后影响。3.3%的PVT发生率处于既往报道范围低值，可能反映参与中心的高手术量经验。低体重与PVT的关联可能源于血管管径细小导致的吻合技术困难及血流紊乱，而小腹腔容积导致的移植物压迫和门静脉成角可解释早期PVT的高发。值得注意的是，技术移植物减体积需求本身未增加PVT风险，提示其为应对解剖挑战的必要策略而非独立危险因素。缺血时间和RBC输注反映的手术应激虽在多变量模型中效应减弱，仍具临床指示意义。
BA作为强独立预测因素，其机制涉及炎症纤维化导致的早期门静脉高压、门静脉血流减少及血管发育不良。本研究中门静脉血流调节和重建需求而非受者大小成为BA亚组的独立预测因素，提示PVT风险由门静脉低灌注严重程度和外科矫正复杂度驱动。在<10 kg低龄儿童中，PVT对移植物生存的威胁尤为突出，但对患者死亡的预测作用减弱，可能与该亚组本身的高风险基线相关。
PVT对预后的负面影响在本研究中得到确认，与部分文献报道的无显著效应形成对比。BA诊断本身与更好生存的关联可能源于其作为确定性治愈手段与其他病因（如代谢病、急性肝衰竭）的固差异。
管理策略方面，早期PVT多需手术干预，晚期可择期非手术治疗。手术再通率高，但治疗方式对生存的差异无统计学意义，提示及时个体化管理较具体方案更为关键。
研究局限性包括回顾性设计、中心间实践差异、部分变量记录不全及治疗比较样本量有限。
**结论**
PVT是威胁儿童TVGs肝移植患者及移植物生存的严重并发症，但通过严密监测和及时治疗可获得良好预后。低体重和BA诊断是PVT的显著危险因素，强调识别高危人群（尤其低体重BA婴儿）的临床重要性。未来研究应致力于改善早期发现和管理策略，以降低该并发症的影响。本研究结果拓展了对PVT预测因素和影响的认识，有助于促进预防和长期预后改善。
