在炎症性肠病的小鼠模型中，TREM-1依赖性的巨噬细胞浸润通过激活vlPAG的GABA能神经元来介导内脏高敏感性

《Cellular & Molecular Biology Letters》：TREM-1-dependent macrophage infiltration mediates visceral hypersensitivity via vlPAG GABAergic neuron activation in a mouse model of inflammatory bowel disease

　　

摘要

背景

内脏痛是炎症性肠病（IBD）的常见症状。尽管已证明髓系细胞上表达的触发受体1（TREM-1）会促使外周免疫细胞渗入中枢神经系统，但外周单核细胞/巨噬细胞（Mo/MΦ）在IBD引发的内脏痛中的作用机制仍不明确。本研究旨在探讨TREM-1介导的巨噬细胞浸润到导水管周围灰质（PAG）中对IBD相关内脏痛的影响及其内在机制。

方法

雄性C57BL/6 J或?/?小鼠被喂食2%硫酸葡聚糖（DSS）7天以诱发结肠炎。研究采用流式分选、流式细胞术和西方印迹法来分离、转移并检测免疫细胞以及TREM-1的表达情况。同时利用免疫荧光技术和体外脑切片电生理学方法评估GABA能神经元的活性。内脏痛则通过腹部撤退反射评分、内脏痛阈值以及肌电图来进行评估。

结果

在急性结肠炎小鼠中，外周Mo/MΦ向PAG的浸润在增强腹外侧PAG（vlPAG）的GABA能神经元活性方面起着主导作用，而常驻的小胶质细胞和外周中性粒细胞的贡献相对较小。这一过程会加剧肠道炎症期间的急性内脏痛，且这种疼痛会在疾病缓解期依然存在。为验证外周表达TREM-1的Mo/MΦ在内脏痛中的作用，将Ly6C?单核细胞微注射到vlPAG后，可激活该区域的GABA能神经元，进而提高内脏痛敏感度。通过药物抑制或基因敲除TREM-1，均可减少Mo/MΦ的浸润，从而降低vlPAG的GABA能神经元活性，减轻内脏痛症状。

结论

本研究发现，外周Mo/MΦ上的TREM-1是通过激活vlPAG的GABA能神经元来促进内脏痛的介质。这一发现为治疗结肠炎引发的急性肠道炎症和内脏痛提供了新的治疗思路，同时也为改善IBD患者持续存在的中枢性内脏痛提供了潜在的治疗靶点。

图表摘要

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