《Journal of Neural Transmission》：Non-motor fluctuation patterns in dyskinetic patients with advanced Parkinson’s disease
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本研究旨在探索晚期帕金森病（PD）伴异动症患者非运动性症状（NMS）及其波动模式。研究人员对多中心 NoMoFlu-PD 横断面研究进行了探索性事后分析。该研究原本旨在利用临床检查评估 NMS 波动，并采用视觉模拟量表（VAS）对关键 NMS 进行量化；VAS
本研究旨在探索晚期帕金森病（PD）伴异动症患者非运动性症状（NMS）及其波动模式。研究人员对多中心 NoMoFlu-PD 横断面研究进行了探索性事后分析。该研究原本旨在利用临床检查评估 NMS 波动，并采用视觉模拟量表（VAS）对关键 NMS 进行量化；VAS 共评估 10 项关键 NMS：吞咽困难/呛咳、焦虑/惊恐、抑郁症状、疲劳、过度出汗、内在不安、疼痛、注意力/专注力障碍、头晕和膀胱尿急，同时在运动定义的 On 状态（NMSOn）和 Off 状态（NMSOff）下采用非运动性症状量表（NMSS）进行评估。独立于运动状态的评估采用 Wearing-Off Questionnaire 9（WOQ-9）完成。研究对象依据详细病史、临床检查和/或统一帕金森病评定量表（UPDRS）第 IV 部分评估结果〔异动症相关第 32/33 题总分 ≥ 1 分〕被分配至异动症组，或分配至无任何异动症证据组。100 例 PD 患者中位年龄为 69 岁（四分位距[IQR]：63–74 岁），男性占 54%，其中 55% 存在异动症。与无异动症参与者相比，伴异动症参与者的 NMS 频率、严重程度模式及其波动均无差异；这一结果不依赖于所使用的 NMS 评估工具。以 NMSOn、NMSOff 及 ΔNMSOn/Off 总体严重程度定义的 NMS 负担，既不与异动症的存在相关，也不与依据 UPDRS-IV 异动症分量表或 UPDRS-IV 第 32/33 题总分评估的异动症严重程度相关。研究结果提示，NMS 模式及其波动并不因异动症状态而不同，且 NMS 负担与异动症严重程度不存在关联。未来仍需在更大样本队列中对上述结果加以证实。
该研究发表于《Journal of Neural Transmission》，聚焦晚期帕金森病（PD）伴运动波动患者中异动症与非运动性症状（NMS）之间的关系。帕金森病除震颤、运动迟缓和肌强直等运动症状外，还常伴随自主神经、感觉、情感和认知等非运动性症状，这些症状对健康相关生活质量的影响极为显著。随着疾病进展，患者常出现运动症状波动，且非运动性症状也常随之发生波动。另一方面，左旋多巴诱导性异动症是慢性多巴胺能替代治疗中的常见并发症，其发生与突触前、突触后多巴胺传递异常以及谷氨酸能、5-羟色胺能等非多巴胺系统改变相关。既往研究已表明，异动症与幻觉/精神病、冲动控制障碍（ICDs）、刻板重复行为（punding）及多巴胺失调综合征等治疗相关非运动并发症有关，但异动症是否对应更广泛NMS的特异性谱系及波动模式，证据仍然有限。正因如此，研究人员利用 NoMoFlu-PD 多中心横断面队列开展探索性事后分析，以期在具有运动波动的相对同质化晚期 PD 人群中，比较伴异动症与不伴异动症患者的 NMS 类型、频率、严重程度及其波动特征，从而澄清异动症本身是否与特定非运动表型相关。
在方法学上，研究纳入符合 UK PD Brain Bank 标准、且存在明确运动波动的患者，样本来自 5 家运动障碍中心。研究人员依据结构化病史、临床检查及统一帕金森病评定量表第 IV 部分，将患者分为异动症阳性（DYS+）和异动症阴性（DYS?）两组。主要采用三类工具评估 NMS：其一为结合视觉模拟量表（VAS）的半结构化临床访谈，用于量化 10 项关键 NMS；其二为区分运动 On/Off 状态的非运动性症状量表（NMSS）；其三为独立于运动状态的 WOQ-9 问卷。统计学上采用组间比较、配对分析、Spearman 相关分析及回归模型，并对年龄、性别、病程、Hoehn-Yahr 分期、UPDRS III、脑深部电刺激（DBS）和抗抑郁治疗等候选混杂因素进行校正。
研究结果部分首先报告了队列特征。NoMoFlu-PD 总队列共纳入 100 例患者，其中 55% 被归入 DYS+ 组，45% 为 DYS? 组。两组在多数人口学和临床特征方面总体可比，但 DYS+ 组病程更长，Hoehn-Yahr 分期更高，提示异动症组疾病进展程度相对更重。所有患者均存在至少 2 种运动并发症，中位数为 4 种，说明该队列具有较典型的晚期波动性 PD 特征。值得注意的是，除异动症外，其余运动并发症的分布在两组间相似，这为后续比较异动症与 NMS 关系提供了相对均衡的背景。
在“NMS frequency patterns in dyskinetic patients”部分，研究人员比较了不依赖运动状态的 NMS 频率模式。无论采用半结构化访谈、NMSQ 还是 NMSS 频率评分，DYS+ 与 DYS? 两组之间均未见显著差异。这表明，从总体出现频率来看，异动症患者并不表现出不同于非异动症患者的广泛 NMS 谱系。WOQ-9 的结果也支持这一结论，仅“肌肉痉挛”这一运动项目在 DYS+ 组更常见，但这属于运动相关表现，不构成异动症与非运动症状谱系存在系统差异的证据。
在“NMS frequency fluctuations in dyskinetic patients”部分，研究关注 NMS 是否随运动 On/Off 状态发生不同模式的频率波动。研究人员将每项 NMS 的出现模式划分为 4 类：不存在、仅见于运动 On、仅见于运动 Off、On 和 Off 均存在。无论使用半结构化访谈还是 NMSS，在 DYS+ 与 DYS? 两组之间，上述 4 类分布均未见差异；WOQ-9 波动评分同样未显示两组不同。由此可见，在伴运动波动的晚期 PD 人群中，异动症状态并未改变 NMS 随运动状态起伏的总体频率模式。
在“Severity patterns of NMS fluctuations in dyskinetic patients”部分，研究进一步比较了 NMS 严重程度及其波动幅度。VAS 评估显示，两组在运动 On 状态和 Off 状态下各项关键 NMS 严重程度均无显著差异，On 与 Off 之间的严重程度差值亦无明显不同。NMSS 领域评分总体也未见显著差异，仅胃肠道领域（D6. Gastrointestinal）在 DYS+ 组于两种运动状态下均更重；在条目层面，仅见日间嗜睡波动更重以及夜尿波动较轻等少数差异。这些差异范围有限，未形成支持异动症患者存在系统性更高 NMS 严重度或更强波动性的证据。总体而言，NMS 的严重程度结构在两组间保持一致。
在“Correlations of NMS burden and dyskinesia severity”部分，研究人员检验了 NMS 总负担与异动症严重程度之间的关系。无论采用基于半结构化访谈的 VAS 总分，还是 NMSS 总分，NMSOn、NMSOff 及 ΔNMSOn/Off 与 UPDRS-IV 异动症分量表 A、UPDRS-IV 第 32/33 题总分之间均仅表现为可忽略或极弱相关，且统计学上不显著。即便将 NMSS 总分按是否大于 40 分进行二分类，结果同样未显示与异动症严重程度相关。进一步校正年龄、性别、病程、Hoehn-Yahr 分期、UPDRS III 评分以及 DBS、抗抑郁治疗后，统计学结论并未改变。虽然在 NMSS 的情绪/淡漠领域（D3. Mood/Apathy）观察到与异动症评分的弱相关，但在协变量校正后不再成立，因此不足以支持稳健关联。
讨论部分围绕上述阴性结果展开。研究人员指出，本研究首次系统比较了伴异动症和不伴异动症的波动性 PD 患者在 NMS 类型、严重程度及波动性方面的整体模式，核心发现是二者并无显著差异，且 NMS 负担与异动症严重程度无明确联系。与既往 Santos-Garcia 等的研究相比，本研究在 NMS 频率模式方面结果相近，但未重复其关于 DYS+ 组 NMS 更重的结论。研究人员认为，差异的重要原因可能在于研究设计和队列构成不同：既往研究纳入疾病各阶段患者，且 DYS? 对照组中大量患者并无运动并发症，从而使病程、疾病分期、用药状态和运动波动本身成为潜在混杂因素；而本研究限定于均有运动波动的患者，两组在运动并发症结构上更均衡，因此更有利于剥离异动症本身的影响。基于这一点，研究强调，以往观察到的 NMS 负担升高，可能更多反映疾病进展程度、运动波动频率或帕金森病药物负荷，而非异动症本身。
研究也坦陈了若干局限。首先，本研究并未直接评估“异动症正在发生时”的 NMS，而仅比较运动 On 与 Off 状态中的 NMS，因此无法回答异动症即时表达是否会加重某些特定 NMS。其次，样本限定于存在运动波动的患者，故结论主要适用于这一亚群。再次，受评估时间与研究设计所限，本研究未重点覆盖与多巴胺能治疗高度相关的 ICDs、punding 和多巴胺失调综合征等症状。另一个限制是异动症评估主要依赖 UPDRS-IV 条目及结构化检查，属于相对粗略的临床分类指标，难以全面捕捉异动症各维度特征。此外，队列缺乏左旋多巴当量日剂量（LEDD）数据，因而无法进一步分析药物剂量负荷的影响。
研究结论可概括如下：除去已明确与多巴胺能治疗相关的少数非运动并发症外，当前证据提示，在晚期且伴运动波动的帕金森病患者中，异动症状态并不会改变非运动性症状的整体模式及其波动，非运动性症状总负担也与异动症严重程度无明显关联。未来需要在更大样本、并专门针对异动症状态开展设计的研究中，对这些结果进行验证，并进一步明确真实异动症运动状态下是否存在特定 NMS 领域的加重。这一问题不仅具有病理生理学意义，也关系到今后干预策略的制定与患者综合管理。
