脑深部电刺激术中丘脑底核电极位置对帕金森病患者术后体重变化的影响

《Journal of Neural Transmission》：Active electrode location does not influence weight gain after subthalamic nucleus deep brain stimulation surgery in Parkinson disease

　　

体重变化（Weight Change，WC）是脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）一个已被广泛认识但机制尚不清楚的副作用。本研究旨在明确丘脑底核（Subthalamic Nucleus，STN）内活性电极位置与DBS术后体重变化之间的关系。本研究为单中心回顾性研究，纳入82例接受STN DBS治疗的患者。术后两周行头部CT检查，并将其与术前3T MRI进行配准。识别STN中点，并在Talairach坐标系中定义活性电极相对于STN中点的位置。应用最小二乘回归模型评估活性电极位置对体重变化的影响，以及体重变化与性别、年龄、病程、左旋多巴等效剂量（Levodopa Equivalent Dose，LED）变化、国际帕金森和运动障碍协会修订的帕金森病统一评定量表第三部分（MDS-UPDRS III）评分变化、以及DBS前后异动症变化等解释变量之间的关系。活性电极触点位置与任一方向或任一半球上的体重变化均无显著关联。体重变化与异动症变化显著相关（斜率 = -1.8 lbs/point，R² = 0.072，p = 0.025），但仅见于单变量模型中。研究结果表明，STN DBS术后活性电极触点位置不影响体重变化。

脑深部电刺激（DBS）是治疗帕金森病（Parkinson Disease，PD）运动症状的有效手段，然而术后体重变化（Weight Change，WC）作为其非运动副作用之一，机制尚不明确。现有研究提示STN DBS较内侧苍白球（Globus Pallidus Internus，GPi）DBS更易引起体重增加，但STN内具体电极触点位置是否影响WC存在争议，部分研究认为内侧触点与WC相关，另有研究支持外侧触点或背侧STN/束旁核（Zona Incerta，ZI）区域与WC相关。为澄清STN内活性电极触点位置与DBS术后WC的关系，研究人员开展了此项回顾性研究，论文发表于《Journal of Neural Transmission》。

该研究纳入2009至2019年间在密歇根大学外科治疗改善运动（Surgical Therapies Improving Movement，STIM）项目接受STN DBS的82例PD患者。样本队列为单中心回顾性队列，所有患者均诊断为PD，存在药物波动性运动障碍或药物难治性致残性震颤，排除结构性脑异常或认知障碍者。主要技术方法包括：术后两周行头部CT并与术前3T MRI配准，在Talairach空间中定义活性电极触点相对于STN中点的三维坐标（X轴：内外侧，Y轴：前后方向，Z轴：腹背侧）；采用Huber损失回归模型（δ=1.345）和逐步回归分析评估电极位置及临床变量（性别、年龄、病程、LED变化、MDS-UPDRS III变化、异动症变化）与WC的关系，并进行Bonferroni校正（α=0.0083）及主成分分析（PCA）检验非线性关系。

**基线特征与DBS对体重变化的影响**

研究结果显示，患者基线平均体重为176.6±42.7磅（80.1±19.4 kg），术后平均体重为189.9±44.1磅（86.1±20.0 kg），体重增加具有统计学显著性（p=4.6×10^-14，配对t检验）。82例患者中71例出现体重增加，11例体重减轻。基线健康体重指数（BMI）的26例患者中，10例（38%）术后转为超重或肥胖。然而，WC与随访时间无显著相关性（线性回归，斜率=0.018 lbs/day，R²=0.021，p=0.20）。

在包含性别、年龄、病程、LED变化、MDS-UPDRS III变化及异动症变化的全回归模型中，各预测因子均无显著性。逐步回归模型中，仅异动症变化显著预测WC（斜率=-1.8×10^-3 lbs/等价左旋多巴，R²=0.072，p=0.025）。排除异动症变化后加入11例患者，全模型中无显著预测因子；逐步回归中LED变化显著预测WC（斜率=5.4×10^-3，R²=0.052，p=0.040）。37例减少或停用多巴胺受体激动剂者与45例未减量者相比，WC无显著差异（p=0.87）。

**活性电极触点位置对体重变化的影响**

活性电极触点位置在各轴向上分布广泛：左侧STN的X、Y、Z轴范围分别为?6.00至3.25 mm、?5.58至4.06 mm、?2.75至8.75 mm；右侧STN分别为?5.50至3.04 mm、?4.57至5.25 mm、?6.50至8.12 mm。结果显示，活性电极触点位置与任一方向或任一半球上的WC均无显著关联。添加二次项检验非线性关系，所有二次项均未达显著性。PCA分析显示，左、右侧STN主成分分别解释50.3%/49.0%、32.4%/31.7%、17.4%/19.3%的位置变异，但沿主成分的回归分析亦无显著性。

**讨论**

本研究是迄今为止关于STN DBS对WC影响的最大样本报告，主要发现为活性电极触点位置与WC无关。研究人员指出，WC不太可能是由于低体重患者术后恢复至健康体重所致——仅4例基线低体重，而38%基线健康体重者术后转为超重或肥胖。在诸多临床变量中，仅异动症变化在单变量模型中与WC相关，但仅解释7.2%的变异；LED变化在排除异动症后因样本量增加而呈边缘显著，推测与两者相关有关。

与以往研究对比，既往关于电极位置与WC关系的结果相互矛盾：R??i?ka等和Steinhardt等发现内侧触点与更大体重增加相关，Balestrino等发现外侧触点相关，Eguchi等则报告背侧STN/ZI区域触点聚集。研究人员认为，这些矛盾结果可能源于方法学差异、靶点差异或样本量不足导致的随机变异。本研究在80%检验效能、α=0.0083条件下，可检测到的电极位置效应R²为0.022，临床变量全模型效应R²为0.093，即本研究可能漏检的效应量小于既往研究所报告者，从而为该问题设定了效应量上限。

关于STN DBS术后WC的机制，研究人员讨论了多种假说：内侧电极可能激活STN边缘系统区域或外侧下丘脑促进摄食，抑或抑制外侧下丘脑食欲促进神经元；背侧STN/ZI刺激可能增加ZI区黑色素浓集激素（Melanin Concentrating Hormone）合成。然而，本研究结果及既往文献的矛盾性更倾向于支持"活性触点位置对WC贡献甚小"的解释。STN与GPi DBS在WC上的差异提示STN刺激本身可能影响体重，但其机制尚不明确——尽管LED减少在STN DBS中更常见且与WC有边缘相关，但GPi与STN DBS对异动症的改善效果相似，难以解释WC差异。正电子发射断层显像（PET）研究提示两组患者WC相关的¹⁸F-FDG摄取区域不同，STN DBS更多激活边缘和联合区，GPi则激活前运动区，但具体机制仍有待阐明。

研究结论指出：DBS术后WC是机制未明的现象，在本研究队列中活性电极触点位置与WC无显著关联。尽管受回顾性设计、潜在混杂因素捕获不全等局限，且不能排除极小的效应，这些数据表明STN内或周围的活性触点位置不太可能显著影响WC。临床意义在于：外科团队不应为调控WC而调整手术靶点，以避免牺牲最佳运动功能结局。