种族与 ethnicity（族裔）、高血压与脑老化神经影像标志物：HABS-HD研究中基于因果中介分析（Causal Mediation Analysis）的探讨

《Neurology》：Race and Ethnicity, Hypertension, and Neuroimaging Markers of Brain Aging: A Causal Mediation Analysis in the HABS-HD Study

　　

背景与目的：痴呆发病率及病理改变在不同种族/族裔人群中存在差异，其机制具多因素性，而高血压是可干预以降低此类差异的靶点。本研究旨在评估控制高血压在多大程度上介导（mediate）种族/族裔间脑老化神经影像标志物的不平等（inequities）。 方法：采用健康与老龄脑研究—健康差异（Health and Aging Brain Study–Health Disparities, HABS-HD）队列——一个表型详尽的种族/族裔多样化认知老化队列。研究人员使用带逆概率加权（inverse probability weights）的边际结构模型（marginal structural models, MSMs）来估算种族/族裔（暴露）、基线高血压及收缩压（systolic blood pressure, SBP）的总效应（total effects）与控制直接效应（controlled direct effects, CDEs），神经影像标志物于平均2年后测评。 结果：在有第二次访视神经影像数据的黑人与西班牙裔受试者（总N=1,347）中，黑人、西班牙裔女性占比分别为68%、71%，高血压患病率分别为75%、67%，平均年龄分别为61岁和63岁；非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW, n=1,333）作为参照。黑人与西班牙裔受试者白质高信号体积（white matter hyperintensity volume, WMHV）大于NHW（β[95% CI]：黑人 2.08[1.68–2.59]，西班牙裔 0.99[0.91–1.08]）。若假设全体无高血压，黑人–NHW间WMHV差异缩小（CDE β[95% CI]：1.3[1.01–1.65]）。黑人全局 amyloid-PET 标准化摄取值比值（standardized uptake value ratio, SUVR）低于NHW（β[95% CI]：?0.29[?0.46 ~ ?0.12]），但控制高血压后估计值无明显变化。相比NHW，西班牙裔阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）meta-感兴趣区（meta–region of interest, meta-ROI）皮质厚度更低（β[95% CI]：?0.20[?0.34 ~ ?0.07]），高血压或SBP未显著介导此差异。内侧颞叶 tau-PET SUVR在黑人及西班牙裔与NHW间无显著差异（n=408）。 讨论：黑人–NHW在亚临床脑小血管病（cerebral small vessel disease, cSVD）方面的不平等可能通过人群层面降低高血压患病率得到缓解。未来研究应拓展至临床结局。

论文解读：种族与族裔、高血压与脑老化神经影像标志物——HABS-HD研究中的因果中介分析

一、研究背景与立题依据

阿尔茨海默病及相关痴呆（Alzheimer disease and Alzheimer disease–related dementias, AD/ADRD）在种族与族裔群体中存在显著的健康不平等（health disparities/inequities），可能源于不同年龄相关脑病理在不同群体中的差异分布。神经影像与尸检研究表明，脑小血管病（cerebral small vessel disease, cSVD）——尤以白质高信号体积（white matter hyperintensity volume, WMHV）为标志——在各少数族裔群体中患病率偏高且常与AD病理共存；相反，β-淀粉样蛋白（amyloid-β）阳性率在某些研究中显示黑人及西班牙裔医保受益人中低于非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW），灰质萎缩模式亦报道存在差异。高血压是AD/ADRD明确的可干预危险因素，且在黑人及西班牙裔人群中高血压负担更重。尽管高血压与cSVD的关系已确立，其与神经退行性病理（amyloid、tau沉积及皮质变薄）的关联尚存争议。目前不清楚人群水平降低高血压是否能缩减种族/族裔间cSVD或神经退行性疾病标志物的差距。因此，研究人员采用因果中介分析框架，检验高血压及收缩压（systolic blood pressure, SBP）是否在种族/族裔与脑老化神经影像标志物（MRI及PET指标）的关系中起中介作用，以期为针对痴呆负担种族差异的一级预防策略提供依据。本文发表于《Neurology》。

二、主要关键技术方法概述

研究基于社区前瞻性健康与老龄脑研究—健康差异（Health and Aging Brain Study–Health Disparities, HABS-HD）队列，纳入基线无痴呆且第二次访视（平均距基线约2年）具备MRI或PET影像的受试者。暴露为自报种族/族裔（黑人、西班牙裔、NHW参照），中介变量为基线高血压（二元：有/无，依据自报病史、重复血压测量≥140/90 mm Hg或服用降压药定义）及连续SBP，结局为二次访视测得之全局amyloid-PET标准化摄取值比值（standardized uptake value ratio, SUVR）、内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）tau-PET SUVR、AD meta-感兴趣区（meta-region of interest, meta-ROI）皮质厚度及log转换之WMHV。为处理暴露–中介混杂及随访影像缺失所致选择偏倚，研究人员构建多套逆概率加权（inverse probability weights, IPWs：暴露权重、中介权重、选择权重），在此基础上拟合加权广义线性边际结构模型（marginal structural models, MSMs）估算总效应（total effects, TEs）与控制直接效应（controlled direct effects, CDEs）——即假定全员高血压"存在"或"不存在"、SBP固定为NHW均值或120 mm Hg时种族/族裔组间结局均数差。协变量缺失采用多元插补（multivariate imputation, m=20）并按Rubin法则合并估计，截断IPW于第1与99百分位数。

三、研究结果

样本特征

黑人及西班牙裔参与者较NHW更年轻、教育年限更少、BMI更高、无保险比例更高、高血压及轻度认知障碍比例更高；黑人及西班牙裔SBP均值高于NHW，高血压患病Odds亦显著更高。

PET成像脑老化标志物之总效应与控制直接效应

相较于NHW，黑人全局amyloid-PET SUVR显著更低（TE β[95% CI]：?0.29[?0.46 ~ ?0.12]），西班牙裔与NHW无显著差异（TE β：?0.05[?0.24 ~ 0.14]）。无论将高血压设为存在/不存在或SBP固定为NHW均值/120 mm Hg，种族/族裔间amyloid-PET SUVR差异之CDEs与TEs相比无明显改变。MTL tau-PET SUVR在黑人及西班牙裔与NHW间均无显著差异（TE：黑人 0.10[?0.29 ~ 0.49]，西班牙裔 0.17[?0.16 ~ 0.50]），控制高血压或SBP后CDEs亦无显著变化。高血压及SBP与全局amyloid-PET或MTL tau-PET SUVR无显著关联。结论：高血压或SBP不中介种族/族裔与Aβ或tau沉积之差异。

结构MRI脑老化标志物之总效应与控制直接效应

西班牙裔较NHW AD meta-ROI皮质厚度更低（TE β：?0.20[?0.34 ~ ?0.07]），黑人则与NHW无显著差异（TE β：0.11[?0.15 ~ 0.37]）。控制高血压存在/不存在或固定SBP后，上述皮质厚度差异之CDEs与TEs相比无显著变化，高血压及SBP与AD meta-ROI皮质厚度无显著关联。结论：高血压不中介西班牙裔–NHW皮质厚度差异。

黑人与西班牙裔WMHV均显著高于NHW（TE β：黑人 2.08[1.68–2.59]，西班牙裔 0.99[0.91–1.08]）。假设全员无高血压，黑人–NHW WMHV差异之CDE缩小（β：1.3[1.01–1.65]），假设全员有高血压则差异放大（CDE β：4.02[3.18–5.08]）；固定SBP=120 mm Hg较固定为NHW均值进一步缩小黑人–NHW差异（CDE：NHW均值SBP 2.04[1.65–2.52]，SBP=120 1.87[1.46–2.39]）。西班牙裔方面，设全员无高血压CDE与TE近似（0.96[0.86–1.08]），设全员有高血压则升高（1.66[1.50–1.85]），固定SBP水平对西裔–NHW WMHV差异影响甚微。高血压（非SBP）与更大WMHV显著相关。结论：高血压部分中介黑人–NHW间WMHV（cSVD标志物）不平等，对西班牙裔–NHW WMHV差异中介作用不明显。

四、讨论与结论翻译

本因果中介分析发现，高血压部分中介黑人–NHW受试者间WMHV（已确立之cSVD标志物）不平等，与最初假设相符。高血压未显著中介种族/族裔间amyloid或tau沉积差异。虽西班牙裔较NHW有更低AD meta-ROI皮质厚度，但降压未显著中介此差异。

既往SPRINT试验次要分析提示强化血压控制可减少白质病变负荷，但是否影响种族/族裔不平等尚不明确。本研究独特地采用因果中介框架评估高血压对种族/族裔—脑老化神经影像标志物关联的介导程度，提示高血压控制可减少种族/族裔间WMHV差异——WMHV是全因痴呆最强预测因子之一。值得注意的是，假设全员均有高血压时黑人–NHW WMHV差异幅度大于未中介估计，表明高血压防控对黑人社区痴呆预防尤为重要，这与美国黑人社区高血压负担更重之流行病学数据一致。

研究未发现高血压中介西班牙裔–NHW皮质厚度差异之证据；设无高血压后CDE提示控制高血压反与更薄皮质相关（CI含无效值），与部分报道高血压致灰质萎缩相悖，或为反向因果，需在更大队列中验证。

此外，本研究未提供高血压中介种族/族裔amyloid或tau沉积差异的证据。本分析及既往HABS-HD分析均示黑人amyloid沉积低于NHW，缓解高血压无法缩减此差异，与部分报道高血压–amyloid无显著关联一致，提示高血压不因果促成amyloid沉积。先前HABS-HD分析示有色人种女性tau负荷更高，提示性别为效应修饰因子。种族/族裔tau沉积差异似亦不被高血压强中介。与既往工作一致，在本多样化样本中高血压最明确之因果关联指向亚临床cSVD而非神经退行性病理。动物模型提示高血压可致血脑屏障功能障碍并影响β-淀粉样蛋白清除，未来可探讨高血压如何修饰（而非直接致）种族/族裔间神经退行病变差异——血管危险因素或更多贡献于认知/脑储备而非直接作为神经退行病理之因。

局限含：西班牙裔为种族多元群体且仅以墨西哥裔为主；单时间点影像无法反映脑老化纵向轨迹；因果中介假定无未测混杂（早期社会环境等可能未被充分测度）；缺乏详细用药数据限制探讨药物降压控制之中介；结果外推受限于DFW地区非概率抽样及选择偏倚。优势含使用高度表型化多种族/族裔队列及严谨处理混杂与选择偏倚之因果中介分析。

综上，在黑人老年人群中治疗高血压有望缩减相对于NHW之cSVD负荷差异；未来应在种族/族裔多样化样本中探索高血压控制能否降低认知减退及痴呆风险。