《Muscle & Nerve》：Five-Year Outcomes With Delandistrogene Moxeparvovec in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy: A Phase 1/2a Study
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目的
研究人员报告了德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克一项1/2a期研究的5年结果。该药物是一种基于重组腺相关病毒rh74血清型载体（rAAVrh74）的杜氏肌营养不良（DMD）基因治疗。研究还进行了事后分析，以帮助解释功能结局。
方法
4例可步行的DMD患
目的
研究人员报告了德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克一项1/2a期研究的5年结果。该药物是一种基于重组腺相关病毒rh74血清型载体（rAAVrh74）的杜氏肌营养不良（DMD）基因治疗。研究还进行了事后分析，以帮助解释功能结局。
方法
4例可步行的DMD患者（入组时年龄≥4岁且<8岁）进入一项开放标签试验（Study 101；NCT03375164），接受单次静脉输注德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克，剂量为2.0 × 1014 vg/kg［采用超螺旋定量聚合酶链反应（qPCR）测定，相当于线性qPCR测定的1.33 × 1014 vg/kg］。研究评估了安全性和功能结局，包括North Star步行评估（NSAA）总分、地面起立时间（TTR）和10米步行/跑步（10MWR）时间。在事后分析中，将接受德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克治疗患者的功能结局与经倾向评分加权的外部对照（EC）及自然病程预测进行比较。
结果
输注后5年未报告新的安全性信号。1例患者在第5年出现心肌病；然而，该事件被判定与治疗无关。所有接受德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克治疗的患者（平均年龄10.2岁）均保持步行能力。治疗患者与EC相比，5年时NSAA总分相较基线的平均变化（标准差）分别为+7.5（2.4）和?3.9（2.9）；组间最小二乘均值差［标准误（SE）］为9.8（3.5），p＝0.0127。TTR和10MWR平均时间保持稳定，与EC相比表现出具有临床意义的差异。与基因治疗有利相关的NSAA总分相对5年自然病程预测的偏离幅度也进一步增大。
讨论
研究结果支持德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克在适当监测下用于可步行患者具有可管理的长期安全性特征，并表明与匹配的未治疗EC相比，该治疗可稳定病情或延缓疾病进展。
本文发表于《Muscle》，报道了德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克在杜氏肌营养不良（DMD）中的1/2a期开放标签研究5年随访结果。DMD是一种X连锁遗传性肌病，由DMD基因致病变异导致功能性抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失，患儿自出生起即存在进行性肌纤维损伤，并逐步发展为肌无力、步行能力丧失（LOA）以及呼吸和心脏功能受损。尽管糖皮质激素能够延缓部分功能恶化，但疾病总体仍呈持续进展，且最终致死。因此，围绕恢复或替代抗肌萎缩蛋白功能的治疗策略，尤其是外显子跳跃和基因治疗，已成为DMD研究的重要方向。德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克是一种基于重组腺相关病毒rh74血清型载体（rAAVrh74）的基因转移治疗，通过递送编码微型抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因，以期提供一种工程化、具有功能活性的抗肌萎缩蛋白，从而稳定或减缓DMD进展。既往早期研究及3期研究已提示该治疗具有可管理的安全性，并可在治疗后64周内实现稳健的micro-dystrophin表达。本文进一步提供截至研究结束时的5年长期数据，重点回答该疗法在可步行DMD患儿中是否具备持续的安全性与功能获益。
本研究纳入4例可步行DMD患儿，入组年龄为≥4岁且<8岁，均于美国Ohio州Columbus的Nationwide Children's Hospital接受单次外周静脉输注德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克。研究主要观察安全性，包括不良事件（AE）、实验室参数变化、针对rAAVrh74和micro-dystrophin的免疫学反应，以及症状史和临床观察；探索性功能终点包括North Star步行评估（NSAA）总分、地面起立时间（TTR）、10米步行/跑步（10MWR）、4级台阶上行时间和100米步行/跑步时间。为增强结果解释力，研究人员采用两类事后比较：其一是与Finding the Optimum Regimen for DMD（FOR-DMD）研究中符合标准的外部对照（EC）进行倾向评分加权比较；其二是利用collaborative Trajectory Analysis Project（cTAP）自然病程模型，根据年龄、体格指标、激素使用及基线功能等变量生成个体化NSAA预测轨迹，用作自然病程预测对照。该设计旨在将单臂开放研究中观察到的长期功能变化，置于匹配自然病程背景下进行解释。
研究所采用的关键技术方法主要包括以下几方面：第一，实施1/2a期开放标签、单中心临床试验，对4例可步行DMD患儿进行单次静脉基因治疗并开展5年随访；第二，采用标准化运动功能量表和计时测试评估疗效，包括NSAA、TTR、10MWR、100米步行/跑步和4级台阶上行；第三，采用倾向评分加权方法，将Study 101患者与来源于FOR-DMD队列的外部对照进行匹配比较；第四，利用cTAP自然病程预测模型，构建个体化NSAA预期变化轨迹，以评估治疗后与自然病程的偏离程度；第五，结合超声心动图和不良事件记录进行长期安全性监测。
在结果部分，论文首先报告了“3.1 Demographics and Clinical Characteristics”。研究显示，4例治疗患者的基线人口学和临床特征此前已发表，至输注后5年时患者平均年龄为10.1岁，范围9.0–11.0岁。4例患者分别具有不同的DMD基因突变类型，包括46–50外显子缺失、46–49外显子缺失、27外显子提前终止密码子以及44外显子部分缺失。治疗后12周，经免疫组织化学评估的micro-dystrophin表达均已观察到，提示转基因递送和表达成功。与用于比较的外部对照队列相比，治疗组在基线年龄、NSAA总分、TTR和10MWR等关键指标上具有可比性。研究同时指出，患者在研究期间主要维持周末糖皮质激素方案，且5年随访中未接受其他抗肌萎缩蛋白恢复治疗，也未参与其他干预性试验，这有助于减少并行治疗对结局解释的干扰。
在“3.2 Safety”部分，研究重点呈现了长期安全性。输注后截至5年，共记录74例治疗期间出现的不良事件（TEAE），且全部为轻度或中度，未见具有临床意义的补体介导不良事件。多数TEAE出现在输注后90天内，说明不良事件主要集中于治疗早期。5年心脏超声随访显示，3例患者左心室射血分数（LVEF）处于正常范围；另1例患者在第5年发生心肌病相关TEAE，表现为LVEF <55%，但研究者判定该事件严重程度轻，且与研究治疗无关。总体而言，5年数据未发现新的治疗相关安全性信号，支持该疗法在适当监测下具有可管理的长期安全性。
“3.3 Functional Outcomes”部分是本文核心。研究显示，接受德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克治疗的患者在5年内NSAA总分持续升高，而经倾向评分加权的外部对照则随时间下降，组间差异达到统计学显著。治疗组5年NSAA总分相对基线的平均变化为+7.5，而外部对照为?3.9，组间最小二乘均值差为9.8，p＝0.0127。所有治疗患者在整个研究期间均保持步行能力，而外部对照中有4例在8.4至11.6岁之间发生LOA。该结果说明，相较于自然病程背景下常见的功能下降，基因治疗后患者运动功能不仅未降至基线以下，反而长期维持改善趋势。
同一部分还显示，地面起立时间（TTR）在治疗组5年内总体保持稳定，第5年平均值为4.8 s，而外部对照为11.8 s。由于TTR超过5 s被视为功能衰退的预后标志，治疗组长期维持在该阈值以下，具有明确临床意义。10米步行/跑步（10MWR）时间同样在治疗组中保持稳定，第5年平均值为4.6 s，而外部对照为7.8 s。文中指出，10MWR超过10 s提示未来24个月内步行能力丧失风险升高，而治疗组始终明显低于这一风险阈值。与此同时，100米步行/跑步测试时间和4级台阶上行时间也在5年间得到维持，进一步支持运动功能稳定的整体结论。
在“3.3.1 cTAP”小节中，研究人员采用自然病程建模进一步解释治疗效果。cTAP模型基于既往自然病程数据构建，并根据每位治疗患者的基线特征生成个体化NSAA变化预测值。结果显示，4例接受治疗患者的实际NSAA轨迹与各自自然病程预测之间的差距在5年内逐步扩大，且均朝向有利于基因治疗的方向。这一结果从独立模型角度印证了前述外部对照分析，即治疗后的疾病进展轨迹与未经治疗的预期病程出现越来越明显的分离，支持德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克可能具有持续减缓疾病进展的作用。
讨论部分强调，该研究的长期结果具有多重意义。首先，在DMD患儿开始使用激素治疗的年龄阶段，功能是否跌破基线被视为具有临床意义的重要节点；而本文中所有治疗患者在5年时NSAA均未跌破基线，与FOR-DMD中同年龄段患儿36个月左右即接近或低于基线的趋势形成对照。其次，TTR和10MWR两项关键计时指标均维持在较有利水平，提示不仅总量表分数获益持续，具体运动任务表现也具有稳定性。再次，安全性方面未见新的治疗相关风险，绝大多数不良事件发生于输注后早期，与既往临床研究一致。作者同时指出，本研究存在局限性，包括样本量极小，仅4例患者，以及开放标签、单中心研究设计可能带来的偏倚；虽然外部对照采用了成熟匹配方法，但仍不能完全排除选择偏倚和混杂因素影响。因此，研究结论应在这些前提下理解。
综合全文，研究表明德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克在可步行DMD患儿中表现出持久治疗效应。5年随访不仅支持其长期可管理的安全性，也显示其与外部对照和自然病程预测相比，可实现运动功能稳定并延缓疾病进展。作为目前关于该疗法在可步行患者中随访时间最长的研究，这项工作为功能性抗肌萎缩蛋白在DMD中的生物学作用提供了临床支持，也为基因治疗长期获益的评估提供了重要证据。
研究结论部分可译为：总之，本研究提供了德兰地司曲吉因·莫昔帕伐沃维克在可步行患者中迄今最长时间的随访证据，显示该治疗具有持久的治疗效应，并可通过与自然病程日益扩大的差异体现出疾病进展减缓。
