综述：癫痫相关的认知功能障碍与成瘾：可能的机制及临床挑战

《Physiology & Behavior》：Epilepsy Associated Cognitive Dysfunction and Addiction: Possible Mechanisms and Clinical Challenges

　　

安舒尔|罗曼普里特·考尔|沙姆谢尔·辛格

印度旁遮普省莫加142001，ISF药学院药理学系神经药理学组

摘要

癫痫是一种复杂的神经系统疾病，其特征是反复发作的癫痫发作以及严重的认知功能损害，这些因素大大增加了疾病的负担。本综述提出了一个整合的机制与临床框架，将癫痫、认知功能及成瘾行为联系起来，重点探讨它们之间共享的及相互作用的神经生物学途径。反复的癫痫发作会引发慢性神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍，从而导致突触可塑性紊乱以及神经递质失衡，尤其是谷氨酸能系统和多巴胺能系统。这些变化会导致记忆、注意力及执行功能方面的缺陷。与此同时，中脑皮质边缘奖赏回路的功能障碍会增加患物质使用障碍的风险，包括酒精、尼古丁、阿片类药物和大麻成瘾。物质使用还会进一步扰乱神经元兴奋性，改变抗癫痫药物的药代动力学特性，并加速认知功能衰退，从而形成一种双向且自我强化的循环。表观遗传修饰和不良的神经可塑性则进一步维持着这种相互作用。在临床实践中，癫痫、认知功能损害与物质使用同时存在带来了诸多挑战，包括诊断复杂、治疗依从性差、药物使用过多、住院次数增加、功能独立性下降，以及死亡风险升高，其中包括癫痫猝死。这些挑战凸显出仅关注癫痫发作的护理方法的局限性，以及需要采取综合管理策略的必要性。此外，治疗方法应结合认知康复、行为和心理干预、饮食疗法、神经调控技术以及合理的药物优化，同时还要有系统的成瘾管理和支持性的生活方式调整。由神经科、精神科、神经心理学和成瘾医学等多学科组成的护理模式对于改善治疗效果至关重要。未来研究还应注重基于生物标志物的精准医疗、长期且标准化的认知评估、双靶点干预措施的开发、具有神经保护作用和抗炎作用的疗法，以及利用数字健康技术进行监测和干预。早期识别和综合干预对于预防长期的认知功能衰退和与成瘾相关的并发症至关重要。

引言

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是患者具有持续易发癫痫发作的倾向，同时还会出现各种神经生物学、认知、心理和社会方面的问题[12]。全球约有5000万人患有癫痫，其中低收入和中等收入国家的患病率更高。据估计，全球癫痫的患病率为每1000人中有6.4例，年发病率为每10万人口中有67.8例[53]。除了反复发作的癫痫发作外，癫痫越来越被认为是一种网络性疾病，它涉及调节认知、行为和情绪的神经元回路的广泛紊乱。

在癫痫的各种合并症中，认知功能障碍是最为常见且致残程度最高的之一，大约70%至80%的慢性癫痫患者都存在这一症状。认知缺陷通常表现为记忆、注意力、执行功能以及处理速度等方面的损害，这些都会显著降低患者的生活质量及功能独立性。这些缺陷的产生源于多种因素，包括反复发作的癫痫发作、大脑结构异常、神经炎症以及抗癫痫药物的不良反应[42]。此外，癫痫与阿尔茨海默病等神经退行性疾病之间存在双向关联，这进一步表明了它们之间存在的共同病理机制[20]。

与此同时，物质使用障碍也被认为是癫痫的一种重要但尚未得到充分重视的合并症。酒精、尼古丁、大麻以及某些处方药等物质的使用可能会显著改变癫痫发作的阈值，干扰对癫痫发作的控制。从机制上来看，酒精戒断、兴奋剂中毒以及镇静剂滥用都可能引发癫痫发作，而长期使用物质则可能打破神经递质的平衡，增加神经元兴奋性，并降低患者对治疗的依从性。另外，物质使用障碍本身也会导致认知功能衰退，从而进一步加重癫痫患者的神经学负担[54]。

越来越多的证据表明，癫痫中的认知功能障碍和成瘾行为存在共同的神经生物学机制，包括兴奋性与抑制性失衡、神经炎症，以及涉及NMDA受体、脑源性神经营养因子、神经细胞黏附分子1和激活转录因子4的异常突触可塑性通路。这些相互关联的通路会导致神经元损伤、突触重塑障碍以及奖赏回路功能异常，从而在机制层面将癫痫、认知功能衰退和成瘾行为联系在一起。

尽管人们越来越认识到这些关联，但对于癫痫中的认知功能障碍和成瘾行为的综合理解仍然有限，尤其是在它们共有的分子通路及其治疗意义方面。目前大多数研究都是单独探讨这些合并症，因此缺乏全面的管理策略。

因此，本综述旨在系统地探究癫痫中认知功能障碍和物质使用障碍的潜在机制。重要的是，本综述提出了一种全新的整合框架，将癫痫中的认知功能障碍和物质使用障碍统一起来，把共同的分子机制（包括NMDA受体、脑源性神经营养因子、神经细胞黏附分子1、激活转录因子4以及神经炎症通路）与临床表现和治疗意义联系起来，而以往的文献大多是对这些内容分别进行的探讨。

章节节选

方法

我们通过PubMed、Google Scholar、Scopus和Web of Science等数据库进行了系统且可重复的文献检索，以找出与癫痫、认知功能障碍以及物质使用障碍相关的研究。考虑纳入截至2025年12月的出版物。检索策略包含了“癫痫”“癫痫发作”“认知功能障碍”“认知损害”“物质使用障碍”“成瘾”“酒精”“阿片类药物”“大麻”“NMDA受体”等关键词的组合。

癫痫中的认知功能障碍

认知功能障碍是癫痫最常见的且致残程度最高的合并症之一，大约70%至80%的癫痫患者都存在这一症状[42]。过去，“癫痫性痴呆”一词被用来描述慢性癫痫患者出现的进行性认知功能衰退，不过现在的观点认为认知损害具有多样性，且受多种相互作用因素的影响[18]。这些认知损害涉及多个领域，包括记忆功能等。

癫痫中的成瘾行为

药物成瘾是一种慢性且易复发的疾病，其特点为患者有强迫性寻求药物使用的倾向，难以控制自己的物质使用行为，而且在戒断期间会出现焦虑、易怒和情绪低落等负面情绪。在临床术语中，成瘾属于物质使用障碍的范畴，如今人们已经认识到物质使用障碍是一种虽具有进展性但可治疗的神经精神疾病，它会带来大脑功能的长期改变[28]。

在全球范围内，酒精依然是最

临床挑战与并发症

癫痫患者同时存在物质使用障碍和认知功能障碍，这会给疾病管理及患者的治疗效果带来重大挑战。这两种状况往往会相互掩盖，从而导致诊断和干预的延迟。由于社会偏见，物质使用情况可能被低估，而早期的认知缺陷，比如记忆减退、注意力下降和处理速度变慢，也常常被误认为是压力或睡眠问题造成的。

治疗策略

治疗癫痫中的认知功能障碍和成瘾行为需要采用多模式且个性化的方法，不仅要控制癫痫发作，还要针对患者的认知、行为以及心理社会方面的问题进行处理（如图5所示）。支持这些治疗策略的证据强度差异很大，从已经得到广泛认可的临床干预措施（如认知康复、认知行为疗法）到主要依赖于临床前研究或早期研究结果的新兴治疗方法都有。

未来展望

要更好地治疗癫痫中的认知功能障碍和成瘾行为，就需要转向以机制为基础、个性化且综合性的治疗策略。未来的一些研究方向和临床实践应该遵循这些原则。

结论

癫痫越来越被认为是一种复杂的神经系统疾病，它的表现不仅仅局限于反复发作的癫痫发作，还包括认知功能障碍和物质使用障碍等严重的合并症。尽管这些合并症会大幅增加患者的长期残疾风险并降低其生活质量，但目前仍没有得到足够的重视。重要的是，它们并非独立的疾病，而是通过共同的神经生物学机制相互关联的，比如神经网络的紊乱等。

资金来源情况

无

作者贡献

安舒尔：撰写了论文；罗曼普里特·考尔：对论文进行了审阅；沙姆谢尔·辛格博士：负责构思并参与审阅。

未引用参考文献

[49,58]

CRediT作者贡献说明

安舒尔：写作——初稿撰写、方法部分。罗曼普里特·考尔：可视化处理、方法部分、数据整理。沙姆谢尔·辛格：写作——审阅与编辑、监督工作、构思部分。

利益冲突声明

无

致谢

作者们感谢印度旁遮普省莫加的ISF药学院院长帕尔文·加格先生以及院长G·D·古普塔博士给予的宝贵支持与指导。