渐进性光感受器(photoreceptor)损伤与黄斑区渗漏(macular leakage)增加呈正相关提示糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)的严重程度

《Journal of Diabetes Investigation》：The positive correlation between the progressive photoreceptor damage and the increased macular leakage indicating the severity of diabetic retinopathy

　　

摘要 目的　评估不同分期糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）患者光感受器（photoreceptor）变化及其与微血管改变的关联性。 方法　纳入32例未接受过治疗、无临床显著性黄斑水肿（clinically significant macular edema, CSME）的DR患者（50只眼），按轻度、中度、重度非增殖型DR（non?proliferative DR, NPDR）及增殖型DR（proliferative DR, PDR）分组。采用自适应光学扫描激光检眼镜（adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy, AO?SLO）于黄斑中心及上、下、鼻、颞侧3°共5个位点成像，记录平均/最小光感受器密度、细胞规则性（regularity）、离散度（dispersion）、间距（spacing）及暗区（dark areas）百分比。测量中心黄斑厚度（central macular thickness, CMT）和黄斑渗漏指数（macular leakage index, MLI）。 结果　暗区百分比随DR严重度递增：轻度NPDR 1.86±1.52%、中度NPDR 3.32±1.45%、重度NPDR 4.22±2.11%、PDR 5.92±3.06%（P＝0.007）；MLI亦随分期递增（P＝0.01）：分别为0.31±0.60%、3.47±4.70%、6.92±5.44%、8.98±3.58%。MLI与暗区百分比呈正相关（r＝0.36，P＝0.01）。光感受器密度、规则性、离散度、间距、CMT及视力（visual acuity, VA）各组间差异无统计学意义。 结论　AO?SLO所见暗区提示光感受器异常，反映波导能力下降及DR进展中的局灶性功能受损。暗区与黄斑血管渗漏的正相关提示DR早期即存在视网膜神经血管单元（neurovascular unit, NVU）功能障碍，值得进一步研究。

论文解读——渐进性光感受器损伤与黄斑渗漏增加正相关提示糖尿病视网膜病变严重程度

该研究发表于Journal of Diabetes Investigation。传统观念认为糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）系糖尿病的微血管并发症，但近年证据表明DR是一种以视网膜神经血管单元（neurovascular unit, NVU；由视网膜神经元、胶质细胞、血管细胞及视网膜色素上皮细胞构成）功能障碍为特征的神经血管性疾病，患者在出现明显血管改变前即可存在视功能受损及光感受器（photoreceptor）损害。常规彩色眼底照相、光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）及荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）难以在DR早期检出神经元损伤。自适应光学扫描激光检眼镜（adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy, AO?SLO）可在体高分辨成像视锥细胞（cone photoreceptor），既往研究多关注细胞密度变化，何种AO?SLO参数能作为DR早期征象并与疾病进展及微血管异常相关联尚待明确。为此，研究人员在无临床显著性黄斑水肿（clinically significant macular edema, CSME）的不同分期DR患者中，利用AO?SLO评估黄斑区光感受器形态学参数（尤指暗区 dark areas），并结合FFA衍生的黄斑渗漏指数（macular leakage index, MLI）探讨其与微血管渗漏的关系，以阐明光感受器改变在DR进展中的意义及NVU早期功能障碍的证据。

主要关键技术方法

研究人员收集2024年12月至2025年1月于陕西眼科医院确诊、符合早期治疗糖尿病视网膜病变研究组（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS）标准且未经治疗的DR患者，排除合并其他视网膜血管病、CSME、屈光介质混浊、眼部手术史及高度近视/散光者，按国际临床DR分期分为轻度NPDR（9眼）、中度NPDR（14眼）、重度NPDR（18眼）及增殖型DR/PDR（9眼），共50眼（32例）。所有受试者行彩色眼底照相、FFA（计算MLI＝黄斑区荧光素渗漏面积/直径3个视盘约5.4 mm圆内总面积）、 spectral domain OCT（测中心黄斑厚度 central macular thickness, CMT：内界膜 inner limiting membrane, ILM 至视网膜色素上皮 retinal pigment epithelium, RPE 层距离，以中心1 mm直径计）及AO?SLO（黄斑中心0°及上、下、鼻、颞侧各3°，单视野2.4°×2.4°，用ImageJ以灰度值为0定义并双盲勾画暗区，计算暗区占检测视网膜面积百分比）。统计学采用单因素方差分析及Fisher's LSD事后检验、Pearson相关分析（SPSS 26，P＜0.05为有统计学意义）。

研究结果

The basic information for the patients（患者基本信息）

共纳入32例（50眼），男22例/女10例，右眼23/左眼27，平均年龄51.58±8.02岁，糖尿病病程8.06±2.37年，多数口服降糖药。四期DR各亚组例数如上，基线均衡。

Photoreceptors density showed no significant difference across the stages of DR（光感受器密度在各DR分期中无显著差异）

各组平均光感受器密度（mild NPDR 27825.95±6925.13 n/mm²，moderate NPDR 28893.37±6158.99 n/mm²，severe NPDR 30971.42±5333.21 n/mm²，PDR 30583.35±4794.23 n/mm²；P＝0.56）及最小方向密度（P＝0.99）、规则性（P＝0.75）、离散度（P＝0.31）、间距（P＝0.32）差异均无统计学意义，提示传统AO?SLO细胞计数与排列参数在本研究无CSME的DR各期中未显现进行性变化。

The ratio of the dark area increased significantly with the increasing DR stage（暗区百分比随DR严重度增高而显著增加）

暗区百分比依次为轻度NPDR 1.86±1.52%、中度NPDR 3.32±1.45%、重度NPDR 4.22±2.11%、PDR 5.92±3.06%，总体比较P＝0.007；重度NPDR与PDR组较轻度NPDR显著升高，PDR组较中度NPDR亦显著升高。表明AO?SLO暗区随DR进展逐渐增大。

Visual acuity remained relatively unchanged among four groups（四组视力无明显变化）

LogMAR视力分别为0.19±0.21、0.20±0.20、0.27±0.22、0.29±0.14（P＝0.61），组间无显著差异。

CMT remained unchanged among four groups（四组中心黄斑厚度无明显变化）

CMT分别为205.56±12.57 μm、205.00±8.24 μm、208.33±13.84 μm、213.33±9.43 μm（P＝0.23），各组无显著差异，符合排除CSME的入组设计。

MLI increased significantly with the increasing DR severity（MLI随DR严重度显著升高）

MLI分别为轻度NPDR 0.31±0.60%、中度NPDR 3.47±4.70%（vs轻度P＝0.04）、重度NPDR 6.92±5.44%（vs轻度P＜0.0001）、PDR 8.98±3.58%（vs轻度P＜0.0001），总体随分期递增（P＝0.01）。

There is a positive correlation between the ratio of the dark area and MLI with DR progression（暗区百分比与MLI随DR进展呈正相关）

Pearson相关分析显示暗区百分比与MLI呈正相关（r＝0.36，P＝0.01）。轻度NPDR中仅3眼出现黄斑渗漏而全部眼均可见暗区，其余各期二者共存，提示光感受器暗区改变可早于可检出的血管渗漏。

讨论与结论总结

既往部分AO?SLO研究仅发现NPDR与健康对照间光感受器密度下降，而本研究在无CSME的各期DR中未发现密度等常规参数显著变化，但首次证实AO?SLO所见的黄斑暗区（dark areas）——代表光感受器波导（waveguiding）能力丧失及局灶性功能/结构异常——随DR分期渐进性增加，且与反映微血管屏障破坏的MLI正相关，支持DR早期即发生以光感受器损伤与微血管渗漏并存的NVU功能障碍。暗区比传统密度参数更敏感地提示DR进展中的神经退行性改变。

原文结论翻译：

AO?SLO观察到的暗区提示光感受器异常，表明DR进展过程中波导能力下降及局灶性功能受损。暗区与黄斑血管渗漏的正相关意味着DR早期即存在视网膜神经血管单元（NVU）功能障碍，值得进一步研究。