《Scientific Reports》：Decision processes in 3D structural MRI schizophrenia classification evaluated with saliency maps
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针对精神分裂症等精神障碍的临床决策支持系统，可从基于神经影像数据的机器学习模型中获益，以实现客观诊断、预后评估及有效治疗选择。深度学习（DL）模型有望胜任该任务，因为其能够在无需候选脑区先验信息的情况下，从图像中检测复杂模式。然而，这类模型的缺点在于其决策过程
针对精神分裂症等精神障碍的临床决策支持系统，可从基于神经影像数据的机器学习模型中获益，以实现客观诊断、预后评估及有效治疗选择。深度学习（DL）模型有望胜任该任务，因为其能够在无需候选脑区先验信息的情况下，从图像中检测复杂模式。然而，这类模型的缺点在于其决策过程缺乏透明性。可解释人工智能（XAI）方法旨在解决这一问题，并可能有助于推动DL应用的临床转化，同时为潜在生物标志物的指示提供支持。本研究采用梯度加权类激活映射（Grad-CAM）对医学影像分析中常用的7种DL架构进行定性与定量评估，以检验其解释的合理性。结果发现，尽管这些模型的分类性能相近，但在精神分裂症分类任务中，仅有7种模型中的2种是基于合理的脑结构信息作出决策。此外，研究人员还开发了一种方法，将Grad-CAM显著性图转化为具有普适可解释性的精神分裂症解剖学标记，并发现了与既有精神分裂症标志物相对应的候选脑区。综上，本研究证明了在DL方法旁联合使用可解释方法的必要性，以及利用此类方法推导生物标志物的可行性。
该论文发表于《Scientific Reports》，围绕精神分裂症影像学辅助诊断中“高性能但低透明性”的核心矛盾展开。研究背景在于，精神分裂症等精神障碍具有高度异质性，其症状表现复杂，脑结构与脑功能改变广泛分布，传统依赖人工提取特征的机器学习方法通常需要预先设定候选生物标志物或感兴趣区域，容易受到既有知识限制。深度学习（DL，深度神经网络驱动的表征学习方法）能够直接从结构磁共振成像（sMRI，structural magnetic resonance imaging）中自动提取高维复杂特征，因此在精神疾病客观分类方面展现出潜力。然而，DL模型通常缺乏对决策依据的清晰说明，即便模型取得较好准确率，也无法保证其真正学习到的是具有生物学意义的脑结构特征，而非数据偏倚、边缘伪影或与疾病无关的图像模式。因此，开展本研究的必要性在于：在精神疾病临床决策支持场景中，仅有分类性能并不足够，模型还必须具备可解释性与神经解剖学合理性，才能支撑临床转化和候选生物标志物发现。
研究人员据此构建了一个三阶段研究框架，用于解释3D MRI精神分裂症分类器的决策过程，并尝试从个体层面的显著性解释上升到群体层面的稳定脑区识别。第一阶段为分类阶段，研究人员比较了7种医学影像分析中常见的深度学习架构在精神分裂症与健康对照分类任务中的表现；第二阶段为局部解释阶段，基于Grad-CAM显著性图对各模型的决策合理性进行评估；第三阶段为全局解释阶段，在通过局部解释筛选出的可靠模型上，进一步统计患者组与对照组显著性图之间的稳定差异区域，并将这些区域映射至标准脑图谱，以提炼潜在的精神分裂症神经解剖学标志物。研究最终得出两个重要结论：其一，分类准确率相近并不意味着模型决策具有同等可信度，许多模型虽然性能达标，却主要依赖脑外区域或不稳定空间分布作出判断；其二，通过可解释人工智能（XAI）方法，尤其是Grad-CAM与群体统计相结合的策略，可以从DL模型中提取与既有精神分裂症影像学发现相一致的候选脑区。该研究的重要意义在于强调，精神疾病影像分类不应只关注“能否分对”，还应关注“依据何处分对”，这对于临床部署、算法可信性评估以及生物标志物发现都具有直接价值。
在方法上，研究人员使用MCIC队列的结构T1加权MRI数据，纳入101例精神分裂症患者与91名健康对照，并对图像进行去颅骨、MNI标准空间配准、强度标准化及降采样处理。随后训练或微调7种3D卷积神经网络（CNN，convolutional neural network），采用分层5折交叉验证评估分类性能。对于每个架构，研究人员利用3D扩展的Grad-CAM生成个体显著性图，并通过质量准确度（MA，mass accuracy）与显著性中心（CoM，center of mass）等指标评估显著性图是否主要聚焦于脑内、是否在被试间具有收敛性。最后，对筛选出的最佳架构进行体素水平双侧t检验，并结合无阈值簇增强（TFCE，threshold-free cluster enhancement）和Bonferroni校正，识别患者组与对照组之间具有稳定差异的高显著性脑区，再映射至AAL脑图谱。
在研究结果部分，论文首先给出了“Classification performance”这一节的结果。研究人员在192例成人脑结构T1加权MRI上训练7种CNN架构，包括从头训练的Sequence 1与OhNet，以及采用迁移学习的Med3D、BrainID、RiekeNet、Mixed Conv和ResNet18。结果显示，所有分类器平均分层分类准确率均高于70%，受试者工作特征曲线下面积（AUC，area under the curve）均大于0.75，且各架构间准确率差异无统计学显著性。这一结果说明，从纯分类指标看，多数架构都达到了精神分裂症sMRI机器学习分类任务中的常见性能水平。
在“Local explanation: Individual saliency map evaluation”部分，研究人员转而关注模型决策是否具有神经解剖学合理性。为每个正确分类的测试样本生成Grad-CAM显著性图后，研究人员使用MA评估显著性是否主要位于脑区内部，用CoM评估显著性分布在图像空间中的中心位置及其跨被试离散程度。结果表明，不同架构在显著性图合理性方面差异明显。Sequence 1、OhNet、Med3D和RiekeNet未能满足“显著性主要集中于脑区”这一基本标准，因此被排除。其余模型在被试间CoM离散度方面较好，但Mixed Conv缺乏清晰可区分的组间CoM分布。综合三项标准后，BrainID与ResNet18被确定为最适合进入全局解释阶段的模型。这一结果直接支持论文的核心论点：如果缺乏可解释性评估，仅依赖准确率将无法识别那些实际上依据不合理图像线索做出决策的模型。
在“Global explanation: Consistent saliency maps between groups within architectures”部分，研究人员分别对BrainID与ResNet18的患者组、对照组显著性图进行组间比较，识别在精神分裂症组中显著性更高、且经多重比较校正后仍然稳定存在的脑区。结果显示，两个架构各自都形成了1个通过TFCE与Bonferroni校正的连续显著簇。随后，研究人员将每个架构中显著簇内t值最高的前1%体素映射到AAL图谱。BrainID与ResNet18均主要指向额叶区域，并总体呈现右侧半球优势。BrainID除额叶外，还涉及双侧其他皮层与皮层下区域；ResNet18则更集中于右侧额叶与皮层下区域。两者共同涉及右侧上额回与右侧额下回三角部。该结果说明，在不同深度学习架构中，尽管空间细节存在差异，但与精神分裂症相关的高显著性结构特征均集中于额叶主导网络，且包含皮层下成分。
在“Global explanation: Intersection across architectures”部分，研究人员进一步考察跨架构的一致性，以增强候选脑区作为疾病相关标志物的可信度。由于两个架构各自显著簇内t值最高前1%体素并无直接重叠，研究人员放宽条件，先对各自经校正后的连续显著簇求交集，再在交集中重新提取前1%高值体素并映射至AAL图谱。结果仍以额叶区域和右侧半球占优势，其中在两个独立架构以及二者交集三种分析中都共同出现的脑区为右侧上额回与右侧额下回三角部。该发现提示，这两个区域可能是最为稳健的精神分裂症候选解剖学标志区域，也是从局部显著性解释上升到全局疾病相关脑区的重要例证。
在讨论部分，研究人员首先强调，本研究证明了在基于DL的精神病学影像决策支持中引入透明决策解释的必要性。尽管7种架构均能取得0.75至0.85之间的AUC，但显著性图的合理性差异很大，部分模型甚至主要依赖脑外区域进行判断。研究人员指出，显著性图通常仅被用于定性展示，而在精神分裂症这类脑改变细微且分布广泛、缺乏明确“真实标签脑区”的疾病中，定量评估尤其关键。因此，本研究提出的基于全脑范围、显著性不应均匀分布、且多数患者应存在一定空间收敛性的量化策略，具有较强的方法学推广价值。
讨论还指出，研究中识别出的额叶、颞叶、岛叶及皮层下结构，与既有精神分裂症神经影像学综述和荟萃分析中高频报道的异常区域总体一致。尤其是额叶区域在BrainID、ResNet18及其交集中最为突出，而右侧上额回和右侧额下回三角部表现出最高的一致性。此外，BrainID还强调左侧上额区和右侧颞区，ResNet18则更加突出右侧岛叶和壳核，这些区域同样与精神分裂症相关文献相吻合。研究人员据此认为，显著性图结果与经典影像学发现的一致性为本研究方法提供了合理性支持。
同时，讨论部分也明确指出了局限性。首先，显著性图整体较为粗糙、区域聚焦性不足，这在被排除的架构中更为明显。研究人员认为，小样本可能限制了模型泛化能力，而即使分类性能看似良好，也不能证明模型已捕捉到真实病理关系；不同模型准确率相近却产生高度分歧的显著性图，正是这种风险的体现。其次，Grad-CAM方法本身带有平滑特性，这可能降低脑区定位精度，并使后续图谱映射产生一定偏差。因此，未来可通过提升分类性能、引入更关注区域的网络设计，或在训练目标中加入显著性相关约束，进一步提高解释质量。
研究结论部分可译为：总之，本研究采用的可推广方法，是实现从局部显著性解释过渡到累积性全局信息、进而识别病理分类中高相关区域的第一步。该研究得到的解剖学发现与经典精神分裂症影像学研究结果相互趋同，从而为该方法提供了合理性支持。整体而言，本论文不仅比较了多种3D MRI精神分裂症分类模型的性能，更重要的是揭示了“模型准确”与“模型可信”并非同义，并提出了一条借助Grad-CAM从个体解释走向群体神经解剖学标志物提取的可操作路径，对于精神疾病人工智能辅助诊断和可解释生物标志物研究具有方法学示范意义。
