综述：放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗诊断学方法：一篇叙事性综述

《Cancers》：Theranostic Approaches to Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: A Narrative Review

　　

背景：放射性碘（Na[¹³¹I]I）疗法是分化型甲状腺癌（DTC）全身治疗的基石，利用钠碘同向转运体（NIS）表达实现持久控制。多达30–40%的晚期病例发展为放射性碘难治性疾病（RAI-R DTC），其特征是碘摄取受损、侵袭性行为以及对Na[¹³¹I]I反应不良。局部区域治疗、多激酶抑制剂（MKIs）和选择性靶向药物可改善无进展生存期，但无法治愈且具有累积毒性，从而推动了基于精准医学的替代方案。本综述的主要目的是阐明RAI-R DTC中不断发展的治疗诊断学（theranostic）范式；次要目的是评估再分化（redifferentiation）和基于碘的治疗诊断学在恢复或利用碘亲和力方面的作用，并评估在碘生物学缺失、受损或不可靠的情况下非碘治疗诊断学策略。方法：本叙事性综述综合了RAI-R DTC中治疗诊断学策略的当代证据，取自现有研究、临床试验和当前指南，重点放在再分化及非碘方法上；未应用系统性检索方案。结果：治疗诊断学将靶特异性分子成像与匹配的放射性核素治疗及反应适应性排序相结合。其最具变革性的应用是再分化，通过药物调控致癌信号可恢复碘亲和力，并实现新的、剂量测定指导下的Na[¹³¹I]I治疗。除碘外，生长抑素受体（SSTR）成像和肽受体放射性核素治疗（PRRT）在极少数病例中重新出现，而α发射体仍处于研究阶段。难治性越来越被视为一个可逆的连续谱而非固定状态。结论：治疗诊断学可实现RAI-R DTC的个体化治疗，在可能的情况下恢复或利用碘生物学，并在不可靠时转向非碘靶点。患者选择、时机以及与全身治疗的整合至关重要，且需要前瞻性验证。

3. 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的定义
放射性碘（Na[¹³¹I]I）疗法是转移性分化型甲状腺癌（DTC）的主要治疗方法，但约半数患者最终发展为放射性碘难治性疾病（RAI-R DTC）。其定义历经演变：2014年Schlumberger等提出至少一个转移灶碘阴性且进展时停止放射性碘治疗；Sacks和Braunstein增加了阴性诊断扫描、[¹⁸F]FDG阳性病灶或累积Na[¹³¹I]I超过22 GBq等标准。2015年美国甲状腺协会（ATA）指南将RAI-R定义为首次治疗后扫描无摄取、先前摄取消失、混合摄取或虽有摄取但仍进展。2025年ATA指南进一步强调，RAI-R特征应根据反应可能性进行风险分层，而非绝对停止治疗；强标准包括治疗后扫描无摄取且存在结构性疾病，或阳性扫描后6个月内进展；补充标准包括诊断全身扫描无摄取或部分病灶无摄取。难治性的分子基础是钠碘同向转运体（NIS）表达降低，主要由MAPK通路激活驱动，BRAF V600E突变在其中起关键作用，且TERT启动子突变共存时效应增强。修订后的定义应纳入定量标准：采用最佳技术（如SPECT/CT配合高活性放射性碘）后，靶本比>4、吸收剂量达20 Gy，并考虑混合摄取反映肿瘤异质性，以及进展发生在6–12个月内。难治性应被视为可逆的连续谱，需定期重新评估。

4. 放射性碘难治性DTC的分子靶向治疗
多激酶抑制剂（MKIs）如lenvatinib和sorafenib仍是进展性不可切除疾病的标准全身治疗，可改善无进展生存期，但毒性显著。Lenvatinib因较高的客观反应率（约60–70%）和较长无进展生存期而优于sorafenib，但常见高血压、蛋白尿、腹泻、疲劳和体重减轻。Sorafenib反应率较温和（约10–15%），常限于手足皮肤反应、皮疹和腹泻。在分子定义亚组中，高选择性药物显示出更优疗效和耐受性：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在BRAF V600E突变DTC中反应率50–70%；RET抑制剂（selpercatinib）和NTRK抑制剂（larotrectinib）反应率超过70%，且不良事件通常低级。因此，二代测序（NGS）应尽早整合以识别可靶向的变异。对于无可靶向驱动基因且一线MKI治疗进展的患者，cabozantinib基于COSMIC-311试验作为二线选择。Donafenib在中国人群中显示疗效，但通用性有限。治疗诊断学方法在此背景下可作为二线替代方案，但需基于靶向成像表型、疾病动力学和累积毒性等多因素进行选择，目前cabozantinib仍是标准二线。

5. 再分化策略与放射性碘治疗
MAPK通路的组成型激活是DTC中碘亲和力丧失的主要机制。通过药物抑制MAPK信号可部分逆转去分化表型，恢复NIS表达和碘摄取，即“再分化治疗”。最初的概念验证来自MEK抑制剂selumetinib，其在RAS突变肿瘤中效果显著。在BRAF V600E突变RAI-R DTC中，BRAF和MEK联合抑制（如dabrafenib联合trametinib）显示更强的再分化效能。RET抑制剂（selpercatinib）和TRK抑制剂（larotrectinib）也在特定融合阳性病例中恢复了碘摄取。再分化后的临床结局异质性较大：碘摄取恢复率约33–95%，肿瘤反应率11–80%。关键在于治疗前剂量测定：使用Na[¹²⁴I]I PET/CT或Na[¹³¹I]I SPECT/CT定量病灶碘亲和力，预测吸收剂量是否达到20 Gy，且该剂量应在最大耐受活性（MTA）内实现。MTA通常基于健康组织剂量测定（红骨髓≤2 Gy，48小时保留≤4.44 GBq）。若预测剂量不足，则再分化可能无临床意义。再分化最适合具有可靶向驱动基因（主要为BRAF V600E）且疾病负担允许短期诱导治疗的患者，失败时应及时返回标准全身治疗。

6. 甲状腺癌中的非碘治疗诊断学
6.1. 生长抑素受体靶向放射性药物
靶向生长抑素受体（SSTR）的放射性药物可实现高受体表达肿瘤的成像。DTC细胞表达SSTR2、SSTR3和SSTR5，因此放射性标记的SSTR类似物（如[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC）可用于识别复发或转移病灶。SSTR阳性病灶（摄取等于或高于肝实质）可行肽受体放射性核素治疗（PRRT）。在RAI-R DTC中，PRRT的客观反应率较低（约10–25%），但疾病控制率较高（54–67%），不过稳定疾病可能反映自然病程而非治疗效应。使用¹⁷⁷Lu标记的类似物优于⁹⁰Y标记的。患者选择至关重要，仅摄取≥肝实质的病灶适宜PRRT。目前证据主要来自小型回顾性研究，PRRT仍处于研究阶段。
6.2. PSMA靶向放射性药物
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在甲状腺癌的新生血管内皮上表达，且与侵袭性相关。PSMA靶向示踪剂（如[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[¹⁸F]AlF-PSMA-11）可用于RAI-R DTC的成像，但检测率低于[¹⁸F]FDG PET/CT，且异质性较大。PSMA阳性病灶（miPSMA评分≥2）可考虑[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA靶向治疗，但经验有限，仅个案报道显示部分反应或早期进展。术前剂量测定不直接，且放射性碘治疗可能增加唾液腺损伤风险。目前，PSMA靶向治疗仍为实验性，需前瞻性多中心研究。
6.3. 成纤维细胞活化蛋白靶向放射性药物
成纤维细胞活化蛋白（FAP）在超过90%上皮癌的癌相关成纤维细胞中上调，使放射性标记的FAP抑制剂（FAPI）适用于肿瘤成像。[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT在RAI-R DTC中检测率高（87.5%），且与[¹⁸F]FDG相比具有更高的靶本比和更低的背景摄取。在一项前瞻性研究中，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)₂治疗显示甲状腺球蛋白下降，部分患者实现部分反应或疾病稳定，且无严重毒性。但研究为回顾性、反应标准不统一、随访有限。FAPI治疗作为标准治疗失败后的潜在选择，仍需设计良好的前瞻性研究。
6.4. 砹-211
Astatine-211（Na[²¹¹At]At）是一种α发射体，与碘具有类似化学性质，可被NIS摄取但有机化不良，因而滞留差。然而，其α粒子具有高线性能量转移，可有效诱导DNA双链断裂。首次人体Alpha-T1试验给11例RAI-R DTC患者单次注射Na[²¹¹At]At，剂量递增（1.25–3.5 MBq/kg）。血液学毒性是剂量限制因素，推荐剂量为2.5 MBq/kg。初步疗效：部分患者甲状腺球蛋白下降>50%，[¹³¹I] SPECT显示摄取减少，6个月RECIST评估中9/10患者疾病稳定。其优势是辐射防护简单，可在门诊进行。目前仍为研究性，与再分化策略联合需谨慎管理重叠毒性。

7. 讨论
尽管治疗取得进展，RAI-R DTC患者的预后仍不理想。全身治疗常仅带来短暂疾病稳定，且MKI相关毒性显著影响生活质量。因此，管理应谨慎：部分患者仅靠甲状腺刺激激素（TSH）抑制即可维持多年良好生活质量，支持保守治疗选择。准确识别RAI-R状态至关重要，以避免过早停止有效治疗或继续无效治疗。多模态成像、组织病理学和分子分型的整合有望改进表型特征并指导治疗。管理应被视为动态、逐步的过程，整合临床、分子和治疗诊断学参数。治疗后，再分化治疗适合具有可靶向驱动基因的患者，通过短期靶向治疗恢复碘摄取，随后进行剂量测定指导下的Na[¹³¹I]I治疗，以实现姑息目的并推迟MKI。非碘治疗诊断学（PRRT、PSMA、FAPI、Na[²¹¹At]At）提供了额外选择，但证据有限，多为小型回顾性研究。多示踪剂PET可描绘肿瘤异质性，指导分层治疗。目前，MKI（lenvatinib）仍为一线标准，选择性抑制剂在分子选择患者中优先，而所有其他治疗诊断学策略（包括临床试验外的再分化、PRRT、PSMA、FAPI、α发射体）仍为研究性。需要前瞻性多中心试验验证。成本效益也需考虑。

8. 结论
尽管研究持续进行，晚期RAI-R DTC的临床结局仍不令人满意。管理应谨慎：首先，部分患者仅通过TSH抑制即可维持良好生活质量。其次，MKI全身治疗获益有限且毒性显著。第三，替代策略（再分化、非碘治疗诊断学）仍为研究性，尚无足够证据支持常规使用。然而，在复杂异质性临床场景中，这些策略可在特定患者中考虑，尤其是再分化方法，同时等待前瞻性研究结果。