综述：阿尔茨海默病及相关痴呆：评估、诊断与急性期管理

《Frontiers in Neurology》：Alzheimer’s disease and related dementia: evaluation, diagnosis and acute care management

　　

重要性：主诉记忆丧失的患者通常需要复杂、广泛的多学科专科评估，该评估可能始于初级保健、急诊科或普通神经病学环境。分析始于患者、家属或提供者对认知表现的怀疑或关注。理想情况下，更好的理解将使初级保健和普通神经病学社区能够筛查并适当诊断、治疗或转诊痴呆患者。
方法：本叙述性综述的主题重点是阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的诊断、成像和治疗。信息摘自美国国家医学图书馆MEDLINE/PubMed数据库。医学主题词表（MeSH）检索词包括痴呆，更具体地说是阿尔茨海默病。检索针对原始研究，优先与综述、共识声明或病例报告进行比较（如果可行）。
观察：谵妄通常表现为急性或亚急性波动的精神状态改变，常与急性疾病在时间上相关。而痴呆通常与更慢性的渐进性认知改变表现相关，且无伴随疾病。然而，亚急性或痴呆表现在该情况下也可能加重。
结论与相关性：阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的诊断、管理和治疗正在经历成像以及现在基于血液的生物标志物（blood-based biomarkers）的快速变化。随着更多淀粉样蛋白修饰疗法（amyloid-modifying therapy）的实施，急性护理系统应了解治疗过程及潜在并发症。

**背景**：认知或记忆丧失存在年龄相关效应，其进展速度在患者间差异显著。正常个体在50岁前存在一个拐点，其中“晶体化”认知能力（如词汇）在下降前略有改善或稳定，而“流体化”认知能力（如处理速度）则开始缓慢但持续下降。患者可能首先表达仅自身可察觉的认知变化，即主观认知损害（SCI）。随后，患者、家属或同事可能注意到客观记忆或执行能力变化，即客观认知损害（CI），分为轻度（MCI）至中度。最终，患者可能表现出严重认知改变，显著影响功能，符合痴呆诊断。

**定义**：痴呆表现为记忆、执行功能和功能能力的症状群，严重到影响日常活动。记忆丧失通常以逆行方式发生，从近期记忆向过去记忆进展。阿尔茨海默病（AD）表现为痴呆症状，伴随神经元变性，特征为不溶性β淀粉样蛋白（AB）沉积、磷酸化tau蛋白（p-tau）及神经原纤维缠结（NFTs），最终破坏正常神经元功能。

**发病率**：痴呆发病具有明显年龄进展，估计发病率在老年期每5年翻倍。85岁以上人群患病率约三分之一。年龄分层显示：65-74岁发病率为1.7%，75-84岁为5.7%，85岁以上为13.1%，90岁以上为33%。较高患病率见于年龄更大、教育程度较低、年收入低于联邦贫困线200%、种族和民族少数群体，以及丧偶、离婚或未婚者。个体差异存在，部分人表现出较低或较高的认知韧性。

**病因学**：阿尔茨海默病是痴呆的最常见病因，但其他病因包括血管性痴呆（与微血管病或大血管闭塞相关，通常急性起病）、路易体痴呆（LBD，由α-突触核蛋白沉积引起，与帕金森病相关，特征为运动障碍、平衡困难、睡眠障碍和生动视幻觉）以及额颞叶痴呆（FTD，特征为早期细微性格和行为改变，早于客观功能丧失）。

**危险因素**：痴呆与正常衰老过程相关，85岁以上患者约三分之一受累。65岁时阿尔茨海默病（AD）发病率低于5%，85岁以上增至超过40%。APOE4等位基因（杂合或纯合）赋予早发性疾病家族倾向，尤其在60岁以下个体。APOE-ε4携带者中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E）的总体发病率高于非携带者，纯合子高于杂合子。人口学影响显著：非裔美国人患阿尔茨海默病的可能性是白人的2倍，西班牙裔是白人的1.5倍。此外，存在超过400种其他潜在相关因素，包括高血压、糖尿病、肥胖、头部损伤、社交孤立和抑郁等。

**临床表现**：患者常在初级保健或急诊科（ED）以不同痴呆阶段出现。早期表现者可能基线功能高，仅对高阶执行功能缺陷（如人格改变、复杂问题解决和决策困难）有细微担忧，常由同事首先注意。后期表现者可能表现为记忆丧失、驾驶困难、职业或爱好任务完成障碍，或无法完成日常生活活动，由家属报告。家属通常担忧激越、功能或行为改变，常因患者伴侣的丧失或衰弱而加剧。缓慢衰退常被患者的伴侣补偿和掩盖。任何后续痴呆检查（包括潜在生物标志物检测、成像或转诊）的关键是定义高预检概率队列，以确保可靠检测和提高诊断准确性。

**基因检测**：基因检测重点为载脂蛋白E（APOE-4），编码一种胆固醇携带蛋白。APOE变体分析发现：APOE-ε2等位基因（5-10%患者）可能具有保护功能或与延迟痴呆发病相关；APOE-ε3对后续发病无实际影响；APOE-ε4与早发性痴呆风险增高相关，尤其是纯合子。杂合等位基因见于15-25%个体，纯合子见于2-5%个体。90%患者为正常发病（>65岁）阿尔茨海默病，10%为早发性（<65岁）。此外，存在与异常淀粉样蛋白沉积、分解和斑块形成相关的单基因变体，包括21号染色体上的淀粉样前体蛋白（APP）、14号染色体上的早老素1（PSEN1）和1号染色体上的早老素2（PSEN2）。唐氏综合征患者（21号染色体三体，包含APP）终身痴呆风险增加50-60%，通常早发于50-60岁。基因采样应在临床表现符合早发性痴呆的患者中进行。

**评估**：精神状态改变的评估包括标准实验室检测：全血细胞计数（CBC）、综合代谢谱（CMP）、肝功能测试（LFTs）和凝血指标。针对性筛查感染性疾病（如快速血浆反应素（RPR）和人类免疫缺陷病毒（HIV））、内分泌疾病（如甲状腺功能测试（TFT）、皮质醇、催乳素）、肝脏疾病（如氨、铜蓝蛋白、铁、铁蛋白、转铁蛋白）、炎症性疾病（如红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP））以及毒理学（药物筛查和重金属筛查）。腰椎穿刺和脑脊液（CSF）采样是阿尔茨海默病诊断的金标准，用于评估神经损伤及感染、炎症和恶性肿瘤标志物。

**影像学**：早期神经影像学包括计算机断层扫描（CT）以排除出血，加对比剂评估感染、炎症或恶性肿瘤。CT可显示大脑沟回增宽、脑回体积丧失，继之内侧颞叶、顶叶和最终额叶进行性萎缩，伴随代偿性脑室扩张和脑积水。下一阶段应进行磁共振成像（MRI），最初用于筛查排除炎症、感染、脑血管事件或恶性肿瘤，通过T2序列（强调水信号）更好显示。与痴呆相关的特定脑区选择性萎缩可通过T1序列（强调脂肪信号）更好描绘，显示脑沟和侧脑室颞角更突出，海马和杏仁核区域缩小。T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列用于定义淀粉样蛋白相关成像异常-水肿（ARIA-E），T2/梯度回波（GRE）和磁敏感加权成像（SWI）用于定义ARIA-H。ARIA-E表现为皮质和皮质下血管源性水肿（最初局限颞叶）及FLAIR上的脑沟高信号（提示积液）。ARIA-H表现为SWI上颞叶区域皮质下微出血。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）结合结构和功能成像，通过将脑功能区域（正常、低活性或高活性）与行为关联，辅助诊断神经精神疾病。正电子发射断层扫描（PET）是阿尔茨海默病确诊成像手段：FDG-PET利用葡萄糖示踪剂定义标准化摄取值（SUV），追踪脑生理活动，聚焦于颞顶叶区域低代谢活性。淀粉样蛋白PET或Tau PET（如¹⁸F Florbetaben PET/CT）聚焦于“热点”区域，显示病理性摄取，分别指示淀粉样蛋白沉积或tau蛋白缠结，符合阿尔茨海默病诊断。

**脑脊液分析**：特异性生物标志物包括β淀粉样蛋白42（AB_1-42）和AB_1-42/AB_1-40比值下降（指示淀粉样蛋白斑块存在），以及总tau和磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）升高。血浆p-tau²¹⁷被认为与CSF生物标志物相当，用于确定异常淀粉样蛋白和tau病理，符合AD诊断。

**认知筛查评估**：常用综合筛查工具包括简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA），但急性护理环境更适合3分钟简易筛查如MiniCog或Mini-MoCA。初级保健常用全科医生认知评估（GPCOG）。急性护理医师应熟悉这些工具，但综合筛查应由经验丰富的神经认知专家进行。

**基于血液的生物标志物（BBMs）**：2025年可商用的血浆生物标志物包括AB_1-42/40、磷酸化tau（p-tau）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL），有助于在资源匮乏环境中进行AD诊断。MEMENTO队列（n=2277）显示所有血生物标志物（除总tau外）与CSF水平弱相关（r=0.33-0.46，p<0.0001），并与淀粉样蛋白PET状态相关（p<0.0001）。p-tau¹⁸¹与淀粉样蛋白PET阳性最相关（AUC=0.74）。血浆p-tau²¹⁷在纵向队列中与CSF生物标志物相当，识别升高淀粉样蛋白（AUC 0.92-0.96）和tau病理（AUC 0.93-0.97）具有高准确性。BBMs还用于早期疾病监测：一项298名主观认知下降（SCD）患者的研究显示，淀粉样蛋白阳性组p-tau²¹⁷、NfL和GFAP基线及纵向斜率更高，p-tau²¹⁷和GFAP纵向升高与各领域认知下降相关。BBMs不可作为广泛筛查，仅应在临床怀疑和阿尔茨海默病预检概率高时检测。

**诊断路径**：基于临床关注筛查高风险个体，首先排除其他疾病，进行快速认知筛查（如MiniCog或Mini-MoCA），随后进行常规认知筛查（如MoCA），再行CT/MRI排除结构异常。BBMs可在中等至高患病率人群中用于筛查，但需注意商业可用检测并非全部医保覆盖。检测策略：评估预检概率，阴性结果继续观察，中间结果间隔重复检测，阳性结果通常转诊专科。最广泛接受的标准是使用淀粉样蛋白或tau PET成像或CSF生物标志物采样，但前者成本高、可及性低，后者为侵入性操作。BBMs的优势在于提高患者可及性、初级保健可用性和成本优势。

**公平获取护理**：社会经济地位（SES）低与痴呆不良结局明确相关，多维贫困使低中等收入国家痴呆发病率增加2.3倍。在Medicare受益人中，MCI或痴呆的及时诊断存在种族差异：亚洲人比白人低（OR 0.46），西班牙裔（OR 0.62），黑人（OR 0.73）。需确保所有社会经济、种族和民族群体公平获得痴呆护理，包括初级保健可及性、专科可用性、实验室服务和先进影像学检查。BBMs在此方面至关重要，强调初级保健便捷性、医疗荒漠地区可及性及成本优势。

**治疗并发症**：抗淀粉样蛋白疗法（如lecanemab和donanemab）的广泛应用需了解治疗及相关并发症。淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），包括血管源性水肿（ARIA-E）或出血（ARIA-H），可在正常疾病进展或抗淀粉样蛋白治疗中出现。抗凝或抗血小板治疗与AD病理或疾病修饰治疗相互作用需关注。一项纵向队列显示，MCI（20%）和痴呆（9%）患者中，新的抗凝指征年发生率较高。直接口服抗凝药（DOAC）与抗血小板药物联用需谨慎，有病例报告提示脑淀粉样血管病（CAA）患者使用DOAC后颅内出血加重。最令人担忧的是在卒中背景下同时使用静脉溶栓药物。单用或双联抗血小板药或华法林（PT<1.7）并非阿替普酶的绝对禁忌，但使用DOAC时需谨慎，除非止血监测正常或距末次给药>48小时。在抗淀粉样蛋白治疗或CAA背景下使用阿替普酶需极度谨慎，应咨询专科以考虑低风险替代方案（如颅内溶栓或机械取栓）。

**总结**：患者常因认知变化或痴呆首次就诊于急诊或初级保健。急性护理医师擅长精神状态改变评估，包括常规实验室筛查和头部CT。转诊初级保健或神经科通常包括增强MRI以评估炎症或感染。认知专科医师侧重于标准化精神状态测试、CSF生物标志物和淀粉样蛋白或tau PET成像。基于血液的生物标志物对急性及初级保健医师至关重要。未来，在临床怀疑下，BBMs可与影像学和专科转诊连续结合使用：阴性测试继续随访，不确定结果在3-6个月内重复检测，阳性结果转诊成像和专科。最重要的是，在急性脑血管事件中，需最大限度降低抗凝或急性卒中干预（如全身溶栓）患者的出血风险，尤其是在晚期AD或接受抗淀粉样蛋白治疗的情况下。

**结论**：痴呆发病率不断增加，给患者、家属和医疗系统带来沉重负担。医疗系统应重点加强初级保健筛查、BBMs可及性、针对性影像学理解以及痴呆专科护理转诊渠道。