《Frontiers in Aging Neuroscience》：Associations of cerebrospinal fluid measures of synaptic function with white matter microstructure and cognition in older adults
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摘要引言：脑脊液（CSF）中多种突触蛋白水平较低与老年人更显著的认知下降相关，但其与脑结构之间关联的认识仍较有限。本研究属于首批考察3种突触蛋白——VGF、神经元五聚蛋白2（NPTX2）和谷氨酸受体A4（GluA4）——水平与磁共振成像（MRI）白质微结构及体
摘要引言：脑脊液（CSF）中多种突触蛋白水平较低与老年人更显著的认知下降相关，但其与脑结构之间关联的认识仍较有限。本研究属于首批考察3种突触蛋白——VGF、神经元五聚蛋白2（NPTX2）和谷氨酸受体A4（GluA4）——水平与磁共振成像（MRI）白质微结构及体积指标，以及认知表现之间横断面关系的研究之一。研究人员还检验了突触蛋白水平与白质指标之间的关系是否受脑脊液阿尔茨海默病（AD）生物标志物水平［p-tau181/（Aβ42/Aβ40）比值］影响。
方法：纳入151名无痴呆的中老年成人参与者（132名认知正常，19名轻度认知损害，平均年龄Mage = 69.3岁）。基于MRI扫描获得的白质体积与微结构指标［各向异性分数（FA）、平均弥散率（MD）］在3个区域进行评估：全脑大脑白质、内侧颞叶以及小脑脚。
结果：在线性回归分析中，NPTX2、VGF和GluA4水平较低均与FA较低及MD较高相关，即使在校正CSF AD生物标志物水平后该关联仍然存在。突触蛋白与白质体积无关。此外，FA较低、MD较高以及VGF水平较低还与较差的执行功能表现相关。探索性中介分析显示，大脑白质MD在VGF与执行功能表现之间起统计学中介作用。
讨论：上述发现为VGF可能经由白质微结构作用于认知提供了初步的横断面支持。总体而言，结果提示，白质微结构可能代表连接突触蛋白水平与老年人认知表现的一条通路。未来仍需进一步研究，以推进对驱动这些关系之特异机制的理解。
该论文发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》，聚焦于认知老化与阿尔茨海默病（AD）相关早期脑改变之间的联系机制。既往研究提示，突触传递与白质微结构是维持脑内高效信息交流和认知功能的两个核心环节；同时，突触蛋白异常被认为是AD最早期的脑改变之一。此前已有证据表明，脑脊液（CSF）中神经元五聚蛋白2（NPTX2）、VGF和谷氨酸受体A4（GluA4）水平降低，与认知下降、临床进展加快以及部分灰质萎缩指标相关，但这些突触标志物是否与白质结构，尤其是对白质微结构是否存在稳定关联，仍缺乏人体研究证据。因此，开展本研究的必要性在于：阐明突触功能标志物、白质完整性与认知表现之间的联系，有助于理解无痴呆老年人中认知下降的神经生物学基础，并为AD及相关神经退行性过程提供更早期、更敏感的影像—体液联合指标。
研究人员基于无痴呆中老年样本，系统考察了CSF中NPTX2、VGF和GluA4与白质微结构、白质体积及认知表现的横断面关系，并进一步评估这些关系是否独立于AD病理生物标志物，及其是否受AD病理水平调节。研究结果表明，较低的突触蛋白水平主要与较差的白质微结构相关，且这种关联主要体现在平均弥散率（MD）升高，并在控制AD生物标志物后仍大体保持；相比之下，突触蛋白与白质体积未见显著关联。认知方面，较差的执行功能与较差的白质微结构及较低的VGF水平相关，探索性分析进一步提示，大脑白质MD在VGF与执行功能之间具有统计学中介作用。上述结果的重要意义在于：研究支持白质微结构可能是连接突触功能状态与老年期认知表现的关键通路之一，且这种联系并不完全依赖AD核心病理负荷，因而拓展了对认知老化和神经退行性改变早期机制的认识。
在技术方法方面，研究使用BIOCARD纵向队列的151名无痴呆中老年参与者样本，队列来源于美国National Institute of Health（NIH）与Johns Hopkins University（JHU）。研究采用3 T磁共振成像（MRI）获取扩散张量成像（DTI）指标及白质体积，提取全脑大脑白质、内侧颞叶（MTL）和小脑脚复合区域的各向异性分数（FA）与平均弥散率（MD）。CSF中Aβ42、Aβ40与p-tau181通过电化学发光法测定，NPTX2、VGF和GluA4通过平行反应监测质谱（PRM-MS）定量。统计学上采用多元线性回归、假发现率校正、敏感性分析及基于自助法（bootstrap）的探索性中介分析。
结果部分可概括如下。
3.1 描述性统计
研究共纳入151名参与者，其中132名为认知正常，19名为轻度认知损害（MCI）。总体平均年龄约69岁，女性占64%。与认知正常组相比，MCI组受教育年限更少，整体认知、执行功能和情景记忆复合评分更低，且NPTX2、VGF和GluA4水平也更低。这一结果说明，在无痴呆但存在临床异质性的老年样本中，突触蛋白下降已与较差认知状态并存。
3.2 突触标志物与白质微结构的关联
这是研究的核心结果。多元线性回归显示，NPTX2、VGF和GluA4水平降低，普遍与全脑大脑白质、MTL白质及小脑脚白质中MD升高相关；其中多数关联在多重比较校正后仍显著。与此同时，较低的VGF和GluA4还与部分区域FA降低相关，但这些FA结果整体较弱，校正后未保持稳健。该部分结果说明，CSF突触功能下降主要对应白质微结构完整性受损，且MD较FA更敏感地捕捉到这种关系。进一步纳入AD生物标志物p-tau181/（Aβ42/Aβ40）后，突触蛋白与该AD指标的交互项均不显著，提示突触蛋白—白质微结构关系不随AD病理水平不同而显著改变；在去除非显著交互项后，突触蛋白与MD的关联模式基本保持。这表明这些关系在统计学上独立于AD核心病理负荷。
3.3 突触标志物与白质体积的关联
研究发现，NPTX2、VGF和GluA4与白质体积总体无显著关联。仅VGF与MTL白质体积存在一个未经校正的正相关，但经多重比较校正后不再显著。该结果提示，突触蛋白水平更倾向于反映白质微结构层面的细微异常，而非宏观体积层面的改变，支持白质微结构作为更敏感指标的观点。
3.4 敏感性分析结果
在额外控制相应白质体积后，突触蛋白与白质微结构的关联仍基本保持，说明这些关系并非单纯由区域性萎缩驱动。在控制脑室体积后，多数关联减弱，仅GluA4与MTL及小脑脚MD的负相关仍保持显著，提示脑室扩大、CSF稀释效应或残余部分容积效应可能影响NPTX2和VGF结果，而GluA4关联相对更稳健。排除MCI参与者后，突触蛋白与全脑大脑白质FA/MD及MTL FA的关联减弱或消失，但与MTL和小脑脚MD的关联仍存在，提示在认知正常人群中，相关异常可能更局限于特定脑区。进一步控制血管危险因素评分后，主要结果未发生明显改变，说明血管风险并未解释主要发现。
3.5 突触标志物、白质微结构与认知表现的关系
研究表明，全脑大脑白质、MTL和小脑脚中较高MD及较低FA，与较差执行功能相关；其中大多数结果经校正后仍显著。相比之下，情景记忆与白质微结构或突触蛋白均无显著关联。突触蛋白中，仅较低VGF与较差执行功能呈边缘显著关系。由于VGF与执行功能、VGF与大脑白质MD、大脑白质MD与执行功能之间均存在关联，研究进一步开展探索性中介分析，结果显示大脑白质MD在VGF与执行功能之间起统计学中介作用，中介比例约占直接效应的22%。这一结果支持VGF可能通过影响白质微结构而与执行功能表现相关。
讨论部分指出，本研究首次在无痴呆中老年人中提供证据，证明CSF中NPTX2、VGF和GluA4降低与较差白质微结构相关，而这种关系主要体现在MD升高。研究同时表明，该关联独立于AD生物标志物和血管风险，且不依赖于白质体积变化，因此更可能反映白质微观完整性的异常，而非粗略的宏观结构萎缩。研究还强调，小脑脚结果具有潜在意义，提示小脑相关连接通路在认知老化中的作用值得更多关注。作者同时指出，MD较FA更敏感，可能与FA更易受纤维走行和交叉纤维影响有关。对于控制脑室体积后结果减弱这一现象，论文提示需进一步考察不同CSF突触蛋白对脑室大小、CSF稀释效应及部分容积效应的敏感性差异。总体而言，研究为“突触功能异常—白质微结构改变—执行功能下降”这一链条提供了初步横断面证据，但由于研究为横断面设计，尚不能确定时间顺序与因果机制，未来仍需更大样本、更多样化队列及纵向设计加以验证。
研究结论可译为：本研究首次显示，在无痴呆中老年人中，脑脊液突触蛋白NPTX2、VGF和GluA4水平降低与较差白质微结构相关，而与白质体积无显著关系；这些关联在控制阿尔茨海默病病理生物标志物后总体仍然存在。较差执行功能与较低VGF水平及较差白质微结构相关，且大脑白质平均弥散率在VGF与执行功能之间具有统计学中介作用。总体结果支持白质微结构可能是连接突触蛋白水平与老年期认知表现的一条重要通路，但仍需未来研究进一步阐明其具体机制与纵向演变过程。
