《Frontiers in Neuroscience》：A novel de novo QRICH1 variant causing Ververi–Brady syndrome with infantile epileptic spasms syndrome: clinical and genetic analysis
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目的：探讨由QRICH1基因新发（de novo）变异所致伴婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）的Ververi–Brady综合征（Ververi–Brady syndrome, VBS）的
目的：探讨由QRICH1基因新发（de novo）变异所致伴婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS）的Ververi–Brady综合征（Ververi–Brady syndrome, VBS）的临床表型及遗传学病因。方法：回顾性收集2025年7月28日因间断点头发作10天入院的湖南省儿童医院男婴临床资料，对该先证者及其父母行核心家系全外显子测序（trio-based whole-exome sequencing, trio-WES），采用Sanger测序验证候选变异并评估致病性，并复习相关文献总结基因型–表型关联。结果：患儿为5月龄22天男婴，表现为特殊面容、全面性发育迟缓及IESS；经促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）联合氨己烯酸（vigabatrin）治疗后发作完全控制，发育改善。trio-WES检出QRICH1基因新发杂合移码变异NM_198880.3: c.1282dup, p.Gln428Profs*27，父母均未携带，依据ACMG/AMP指南判定为致病性（PVS1＋PS2＋PM2_Supporting）。文献复习纳入11篇文献共46例（含本例）患者，含41种不同QRICH1变异（10个错义、11个无义、17个移码、3个剪接），常见临床表现包括发育迟缓、非特异性特殊面容、肌张力低下、孤独症谱系障碍、癫痫及脊柱侧弯。结论：QRICH1变异是Ververi–Brady综合征的病因。本研究报道了首例伴IESS的QRICH1相关Ververi–Brady综合征，ACTH联合氨己烯酸治疗后患儿实现无发作、脑电图（electroencephalogram, EEG）改善及发育进步，拓展了该病的基因型及表型谱。
本研究发表于《Frontiers in Neuroscience》。
研究背景与意义
Ververi–Brady综合征（Ververi–Brady syndrome, VBS）是一种由QRICH1（Q-rich protein 1）基因变异引起的常染色体显性罕见神经发育障碍，自2018年首次报道以来全球不足50例。典型表现包括发育迟缓、智力障碍（intellectual disability, ID）、轻度特殊面容、肌张力低下（hypotonia）、身材矮小及可变癫痫。QRICH1编码蛋白参与内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激反应并通过调节蛋白质稳态（proteostasis）调控细胞选择性mRNA翻译，其功能缺失（loss of function, LoF）可损害神经元发育与突触功能，但具体致病机制及基因型–表型关联尚待阐明。既往仅有个别QRICH1相关病例报告癫痫，且未见伴婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasms syndrome, IESS，旧称West综合征中婴儿痉挛症）的详细临床及治疗反应报道。本研究通过报道一例由新发QRICH1移码变异致VBS合并IESS患儿的临床、电生理、影像学及分子遗传学特征，并系统综述已发表病例，旨在拓展QRICH1变异相关的表型谱，并为IESS患儿中罕见遗传性神经发育病的早期诊断与个体化治疗提供依据。
主要关键技术方法
研究人员纳入2025年7月湖南省儿童医院神经内科收治的1例表现为点头发作、全面发育迟缓及特殊面容的男婴先证者，采集其及父母外周血，提取基因组DNA后行三人家系全外显子测序（trio-based whole-exome sequencing, trio-WES；捕获探针xGen? Exome Research Panel v2.0，Illumina HiSeq X Ten平台），比对至人类参考基因组hg19（GRCh37），按GATK最佳实践流程进行变异识别与ANNOVAR注释（含gnomAD、ClinVar、HGMD数据库）。候选致病变异经Sanger测序验证并由ACMG/AMP 2015指南判读致病性。同时以"Ververi–Brady syndrome""QRICH1 gene variation""epilepsy"为检索词检索PubMed、HGMD、ClinVar及万方数据库自建库至2025年12月29日文献，纳入具原始临床与遗传数据的病例报道，系统整理变异类型与各临床特征阳性率。
研究结果
3.1 患者临床资料
患儿为G2P2足月剖宫产男婴，出生体重2.7 kg。入院时为5月龄22天，因"无诱因间断点头发作10天"就诊，表现为成簇屈曲性痉挛（拥抱样，每簇＞10次，每日5～6簇），伴易激惹，无发热。出生后发现身材偏矮（?3SD＜身长＜?2SD）、轻度低体重（?2SD＜体重＜?1SD）及轻度小头畸形（?2SD＜头围＜?1SD），痉挛出现前已有全面性发育迟缓。查体：体重8 kg，身长63.0 cm，头围41 cm；意识清但反应差；特殊面容（前额宽、鼻梁塌陷、小下颌、鼻尖圆钝宽大），腹部两枚0.3×0.3 cm色素减退斑。Gesell发育量表示适应性69分（轻度迟缓）、大运动66分（轻度）、精细运动38分（轻度）、语言48分（中度）、个人–社交47分（中度）。脑电图（electroencephalogram, EEG）：清醒背景轻度慢化，睡眠期顶、枕及中后颞区丰富中–极高波幅棘/尖波及1.5–3 Hz尖慢复合波放电——符合不典型高度失律（atypical hypsarrhythmia）；发作期见成簇痉挛对应广泛高波幅慢波伴快活动及双侧三角肌同步肌电爆发。脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：双侧大脑半球白质弥漫性T2WI高信号，额颞叶外间隙增宽，小脑延髓池扩大，侧脑室扩大变形，胼胝体变薄。心脏超声示轻度三尖瓣反流，其余血尿便常规、生化、串联质谱、甲功、听性脑干反应、眼底及双手X线未见明显异常。结论：患儿具备VBS典型特征（特殊面容、发育迟缓、身材偏矮）及此前未在QRICH1相关VBS中报道过的IESS表型（成簇痉挛＋不典型高度失律EEG）。
3.2 基因检测结果
trio-WES检出QRICH1基因NM_198880.3: c.1282dup, p.Gln428Profs27杂合移码新发变异，Sanger验证父母均未携带，确认为de novo起源。该变异致第428位氨基酸后读码移位并在27个异常氨基酸后出现提前终止密码子，预计引发无义介导mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）致QRICH1蛋白LoF。ACMG判为致病性（PVS1＋PS2＋PM2_Supporting）。此外还检出CLPB基因致病性变异（常染色体隐性，杂合状态不致病）及CLCN2、DYNC1H1、RIC1各1个意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS；母源，与先证者表型不符），排除其他发育性及癫痫性脑病相关基因共患诊断。结论：c.1282dup (p.Gln428Profs27)为致病的de novo LoF变异，是本例VBS合并IESS的分子病因。
3.3 治疗及随访结果
住院期间予氨己烯酸起始125 mg q12h渐加量至晨375 mg、晚500 mg，联用促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）20 IU×14天续以30 IU×14天。ACTH加至30 IU后第2天点头痉挛完全停止。复查EEG示背景改善，仍有颞区少量尖/尖慢波。门诊随访＞6个月无复发，EEG进一步好转（颞区轻度δ活动，额中央偶发尖/尖慢波），Gesell评分均有提升（适应性69、大运动67、精细运动67、语言79、个人–社交71）。结论：ACTH联合氨己烯酸对QRICH1相关VBS合并IESS可有效控制痉挛、改善EEG及促进发育。
3.4 文献复习结果
共纳入11篇合格文献含本例计46例患者（41种不同QRICH1变异：10错义、31 LoF——11无义＋17移码＋3剪接）。男女各22例（2例性别不详），首诊年龄新生儿至49岁。有明确记录可统计的表型频率：发育迟缓/ID 30/41（73.2%）、非特异性特殊面容41/44（93.2%）、肌张力低下15/43（34.9%）、喂养不良/体重增长缓慢12/42（28.6%）、身材矮小16/42（38.1%）、孤独症谱系障碍11/42（26.2%）、癫痫11/42（26.2%）、脊柱侧弯8/42（19.0%）；行脑影像者33.3%（15/45）见结构异常。癫痫起病年龄5月龄～14岁，类型含婴儿痉挛、失神、失张力、局灶性发作，均伴广泛EEG异常。本例为目前报道癫痫起病最早（5月龄）的QRICH1相关病例。结论：QRICH1相关VBS以面部特殊面容及发育迟缓几乎普遍存在，LoF变异可伴早发癫痫（含IESS），错义变异表型相对轻且癫痫少见。
讨论与结论总结
讨论指出QRICH1作为转录调节因子参与ER稳态及蛋白分泌调控，LoF致NMD及QRICH1功能丧失，可能通过干扰突触形成与传递诱发神经网络兴奋性失衡而导致癫痫，本例c.1282dup移码LoF符合LoF变异较错义变异表型更广更重的趋势。本文首报QRICH1相关VBS以IESS为癫痫表型，ACTH＋氨己烯酸联合治疗获持续无发作及发育进步，为同类罕见病癫痫管理提供初步临床经验。文中亦提QRICH1可能参与骨骼生长调控（软骨细胞肥大分化相关基因下调可致身材矮小及软骨发育不良），建议长期随访骨龄与身高并评估生长激素干预可能；本例MRI示双侧大脑白质弥漫高T2信号，此影像表现在QRICH1-VBS中罕报，或可成为辅助影像线索。局限性含单病例、随访时间短、未行功能验证实验及文献个案数据不完整等。
研究结论（翻译）
QRICH1变异是Ververi–Brady综合征的致病原因。本研究描述了一例由QRICH1变异所致Ververi–Brady综合征并以婴儿癫痫性痉挛综合征（IESS）为表现的患儿。ACTH与氨己烯酸联合治疗后患儿达到癫痫无发作，脑电图改善并获得发育进步。本报道拓展了该疾病的基因型及表型谱。
