《Frontiers in Immunology》：Pretreatment neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio as prognostic biomarkers for neuroblastoma risk stratification
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背景：神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，约占儿童肿瘤相关死亡的15%。尽管基于风险分层的治疗已改善生存，但高危病例预后仍然较差。治疗前炎症标志物，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR），已成为有望进一步优化风险评估
背景：神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，约占儿童肿瘤相关死亡的15%。尽管基于风险分层的治疗已改善生存，但高危病例预后仍然较差。治疗前炎症标志物，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR），已成为有望进一步优化风险评估并指导治疗强度的潜在、经济有效的预后生物标志物。
目的：本研究旨在探讨治疗前NLR、PLR与临床病理特征之间的关联，并评估其在神经母细胞瘤风险分层中的意义。
方法：研究人员对2023年3月至2025年7月期间于首都医科大学附属儿童医学中心首次确诊为神经母细胞瘤的儿童患者开展回顾性研究。记录年龄、国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）分期以及国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）标准等资料。对治疗前血液样本中的中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数进行分析，以计算NLR和PLR。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析这些比值与临床病理特征及风险分组之间的关联。
结果：ROC曲线分析确定了NLR和PLR区分高危与低/中危患者的最佳截断值分别为0.98和104.6。联合NLR-PLR模型显示出更优的预测性能，其曲线下面积（AUC）为0.833。NLR和PLR均与神经母细胞瘤风险分层呈显著正相关。值得注意的是，基线NLR和PLR升高的患者较低风险对应组更可能表现为疾病晚期。上述数据提示，将NLR与PLR整合为双指标评分可协同提高风险判别的准确性。
结论：治疗前NLR和PLR是有力、经济且易于获得的生物标志物，在未校正分析中与高危神经母细胞瘤及不良预后指标显著相关。将这些炎症指标纳入标准分期方案，可能提高初始风险分层的精准性，从而有助于实施更具个体化的治疗干预。
《Frontiers in Immunology》发表的这项研究聚焦于神经母细胞瘤（NB）的初始风险识别问题。神经母细胞瘤起源于神经嵴谱系交感神经系统前体细胞，是儿童最常见的颅外实体肿瘤之一，临床异质性极强，不同患儿可表现为自然消退、局限性生长或快速进展并发生转移。当前临床主要依据国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）、国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）以及MYCN扩增等因素进行风险分层，但高危患儿即使接受强化多模式治疗，5年生存率仍低于50%。因此，临床迫切需要寻找一种在确诊时即可获得、微创、低成本且可重复的辅助指标，以帮助更精准地区分高危与非高危患者，从而优化治疗强度与随访策略。肿瘤微环境（TME，肿瘤周围由免疫细胞、基质细胞及细胞因子构成的复杂生态）中的慢性炎症被认为与肿瘤发生、进展及转移密切相关，而中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）正是反映全身炎症与免疫稳态的重要外周血指标。研究人员据此开展回顾性分析，评估治疗前NLR和PLR与神经母细胞瘤风险分层之间的关系，并试图建立一种简便可行的风险辅助判断工具。研究结果表明，治疗前NLR和PLR均与神经母细胞瘤风险等级升高显著相关，二者联合后风险判别效能优于任一单项指标，提示这类炎症指标具有进入常规预后评估流程的潜力，尤其在资源受限环境中具有现实意义。
本研究采用单中心回顾性队列设计，纳入2023年3月至2025年7月于首都医科大学附属儿童医学中心初诊、未治疗的38例神经母细胞瘤患儿，并设置16名健康儿童供比较。研究收集临床资料、病理分型、INSS分期、INRGSS分层及MYCN、DNA指数、1p缺失、11q缺失等分子/细胞遗传学信息，提取治疗前7天内外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，计算NLR与PLR。统计学上采用ROC曲线评估截断值和AUC，并进行1000次bootstrap内验证，同时结合Hosmer–Lemeshow拟合优度检验、混淆矩阵指标及决策曲线分析（DCA）评价模型性能和临床实用性。
在结果部分，研究以多个小节展示了NLR和PLR在神经母细胞瘤风险评估中的价值。
3.1 神经母细胞瘤患者与健康对照的临床病理特征
研究共纳入54名儿童，其中神经母细胞瘤患儿38例、健康对照16例。神经母细胞瘤组进一步分为低危12例、中危10例和高危16例。基线血液学数据显示，高危组绝对淋巴细胞计数（ALC）中位数明显较低，而NLR和PLR中位数最高，分别为1.31和143.2，提示随着风险升高，患儿表现出更明显的系统性炎症状态。铁蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）在高危组也较高，但本文重点强调的是炎症细胞比值随风险递增的趋势。
3.2 最佳NLR和PLR截断值的确定
3.2.1 判别能力与ROC分析
研究人员采用ROC曲线分析NLR、PLR及二者联合模型区分高危与低/中危神经母细胞瘤的能力。结果显示，NLR和PLR单独使用时均具有显著诊断价值，而联合模型表现最佳，AUC达到0.833。这说明将两项炎症指标整合后，能够较单一指标更全面地反映肿瘤相关宿主炎症与免疫状态，从而提高高危识别效能。
3.2.2 诊断指标的比较表现
基于Youden指数，研究确定NLR最佳截断值为0.98，PLR最佳截断值为104.6。针对样本量较小的问题，研究进一步进行了1000次bootstrap内验证。结果显示，在高危与低危的区分中，NLR的AUC为0.831，经校正后为0.750；PLR的AUC为0.828，经校正后为0.819；联合模型AUC为0.833，经校正后为0.827。PLR及联合模型表观AUC与校正AUC差距较小，提示泛化稳定性较好；NLR则存在一定乐观偏倚。总体而言，NLR与PLR在识别高危及低危疾病时均具备较高敏感度和特异度，联合应用效果更优。
3.3 按风险分层绘制的NLR与PLR小提琴图
研究使用小提琴图展示不同风险组及健康对照组NLR和PLR的分布、密度、中位数和四分位区间。结果提示，无论是NLR还是PLR，均随着风险分层从低危到高危呈逐级升高趋势，进一步从分布层面支持两者与疾病严重程度之间的正向关系。
3.4 NLR和PLR与铁蛋白、LDH及年龄的Pearson相关分析
相关性分析显示，NLR与铁蛋白、LDH、年龄之间均无显著相关性；PLR与铁蛋白、LDH、年龄之间同样未见显著相关，所有P值均大于0.05，相关系数接近0。该结果说明，NLR和PLR所反映的信息并不等同于肿瘤负荷或年龄因素，更可能代表一种相对独立的宿主免疫炎症反应维度。
3.5 模型性能的综合评价：Hosmer–Lemeshow校准、混淆矩阵指标与DCA分析
研究进一步从校准度、分类能力和临床净获益三个层面验证模型。Hosmer–Lemeshow检验显示，无论是NLR、PLR还是联合模型，在不同风险两两比较中P值均大于0.05，表明预测概率与实际结局之间具有较好一致性。混淆矩阵分析显示，联合模型在高危/中危区分中敏感度87.5%、特异度60%、AUC 0.862、F1评分0.903；在高危/低危区分中敏感度87.5%、特异度75%、AUC 0.894、F1评分0.839；在中危/低危区分中AUC 0.714、F1评分0.700。与单独NLR或PLR相比，联合模型在多数比较中均有提升，尤其在临床更重要的高危/低危判别任务中优势更明显。DCA进一步提示，该模型在具有临床意义的阈值范围内较“全部干预”或“全部不干预”策略具有更高净获益，支持其临床应用潜能。
在讨论部分，研究首先从生物学机制解释NLR和PLR的意义。中性粒细胞和血小板并非被动旁观者，而是炎症性肿瘤微环境重塑的参与者。中性粒细胞可通过分泌活性氧（ROS）、弹性蛋白酶和前列腺素E
2（PGE
2）等促进肿瘤发生、转移及血管生成；血小板则可通过血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和血小板源性生长因子（PDGF）等促进血管生成和侵袭行为。相对地，淋巴细胞是宿主抗肿瘤免疫的关键执行者，因此高危神经母细胞瘤常呈现“中性粒细胞增多—血小板增多—相对淋巴细胞减少”的炎症免疫特征。研究同时指出，NLR/PLR与LDH、铁蛋白不相关，提示这两项比值并非单纯替代肿瘤体积或细胞周转指标，而更可能反映独立的宿主炎症免疫状态。
研究还讨论了儿茶酚胺分泌可能构成重要混杂因素。高儿茶酚胺分泌的神经母细胞瘤可能通过β-肾上腺素能刺激影响骨髓造血和髓系细胞动员，从而升高中性粒细胞相关指标，并可能影响淋巴细胞凋亡。但由于本研究未能纳入尿香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）进行校正，因此尚不能判断NLR/PLR升高在多大程度上独立于儿茶酚胺生物学效应。作者据此强调，未来前瞻性研究应结合VMA、HVA及循环免疫细胞亚群，进一步校准NLR/PLR的解释框架。
在临床意义上，研究认为NLR和PLR具有非侵入性、低成本和普适可及性的优势。相较于MYCN扩增等分子检测，常规血常规检查更便于基层及资源有限地区实施。作者提出，可考虑将NLR>0.98和PLR>104.6作为诊断时的辅助预警阈值，以补充现有INRG风险分层体系，特别是帮助识别中危组中的潜在高炎症风险患儿，从而加强监测或优化治疗决策。不过，这些建议在本文中仍属于临床应用前景层面的讨论，研究本身的直接证据主要支持其风险判别价值。
关于局限性，研究明确指出本研究为单中心回顾性设计，存在选择偏倚风险；样本量仅38例，限制了统计效能及进一步亚组分析的可靠性；同时由于部分数据不完整，未能对分期、MYCN、VMA/HVA等已知预后因素进行多变量校正，因此尚不能证明NLR和PLR的独立预后作用。此外，尽管已排除活动性感染患者，其他亚临床炎症状态仍可能影响指标水平。因此，这些结果更适合作为假设生成性证据，而非最终定论。
研究结论可译为：总之，治疗前NLR和PLR是稳健、经济且易于获得的生物标志物，与神经母细胞瘤风险分层显著相关。研究数据表明，升高的NLR和PLR提示高危疾病及更具侵袭性的临床表型。值得注意的是，联合NLR-PLR指数较任一单项指标具有更优的诊断准确性，其AUC为0.833。通过确定NLR 0.98和PLR 104.6的最佳截断值，本研究为临床医师，尤其是资源受限环境中的临床医师，提供了改进风险预测的实用框架。未来仍需开展延长随访的前瞻性研究，并系统纳入总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、MYCN状态、年龄、LDH、铁蛋白以及VMA/HVA等指标，以验证并优化所提出的NLR/PLR截断值。总体而言，该研究支持将这些炎症指标整合进神经母细胞瘤标准预后评估流程，以促进更精准的风险适应性治疗策略。
