综述：病理生理学驱动的神经影像学：解码脓毒症中的脑损伤

《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Pathophysiology-driven neuroimaging: decoding brain injury in sepsis

　　

脓毒症相关脑病（SAE）是由脓毒症诱发的弥漫性脑功能障碍，其特征为高病死率以及常见的长期认知损害。其发病机制涉及多重机制，包括内皮激活、血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症以及神经递质失衡，并最终导致神经元和胶质细胞损伤。近年来，神经影像学的进展为理解SAE的病理特征提供了新的见解，同时也为早期诊断、预后分层以及潜在治疗靶点的识别提供了有价值的工具。本文综述总结了SAE神经影像学研究的最新进展，整合临床发现与病理生理学及实验性证据，以界定影像表型、阐明其潜在机制，并强调新兴影像模式的转化潜力。

1 Introduction

脓毒症是重症监护病房（ICU）患者死亡和长期残疾的主要原因之一，其本质是感染所致宿主反应失调引发的危及生命的器官功能障碍。在多个受累器官系统中，脑组织尤为易损，且常在疾病早期即出现损害表现。由全身性感染反应而非中枢神经系统（CNS）直接感染所致的这种弥漫性脑功能障碍，被称为脓毒症相关脑病（SAE）。由于目前缺乏统一的诊断标准，不同研究报道的SAE发生率差异较大。SAE与多种不良临床结局密切相关，包括病死率升高、幸存者持续性认知损害以及抑郁、焦虑和创伤后应激障碍等神经精神后遗症负担增加。由于ICU环境中镇静、机械通气、发热及代谢紊乱等因素的干扰，SAE的早期识别具有明显挑战，因此亟需补充性的诊断手段。神经影像学可提供结构、弥散、灌注、代谢与功能等多维信息，因而本文围绕SAE的多模态神经影像学证据展开综述，并重点讨论其病理生理学解释及转化医学意义。

2 Pathophysiological mechanisms

SAE的病理生理机制具有多因素性，体现为全身炎症、血脑屏障（BBB）功能障碍、微循环衰竭、代谢应激及神经递质失衡等多重过程的汇聚。首先，脓毒症诱导的炎症信号可引发促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）显著升高，进而激活小胶质细胞和星形胶质细胞，放大下游炎症介质及活性氧（ROS）生成，诱导神经炎症。与此同时，炎症性内皮损伤使BBB通透性升高，促进液体外渗并导致血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。两类水肿之间的动态失衡可通过升高颅内压和破坏神经元功能而加重脑损伤。

此外，由内皮损伤和凝血障碍引发的微循环功能障碍可进一步降低脑灌注，增加缺血与缺氧性损害风险。在持续缺血缺氧状态下，线粒体功能受损，三磷酸腺苷（ATP）生成减少，神经元能量代谢紊乱，从而进一步加剧神经功能障碍。兴奋性与抑制性神经递质系统在SAE中同样发生紊乱，其中谷氨酸失衡居于核心地位。谷氨酸过度释放及再摄取受损可引发兴奋性毒性，继而导致神经元损伤和凋亡；γ-氨基丁酸能系统异常则与突触信号传递障碍相关，参与SAE所见认知和行为缺陷的形成。

总体而言，SAE的病理生理基础是炎症介质、BBB破坏与代谢异常之间的复杂相互作用，最终导致神经元损伤与功能障碍。TNF-α、IL-1β和IL-6等关键细胞因子可启动胶质细胞活化、ROS生成、兴奋性毒性和神经炎症等一系列级联反应，并构成SAE临床表现的生物学基础。这些通路驱动了SAE中的功能性和结构性改变，包括神经元损害、脑网络功能紊乱以及最终的长期认知损害。多模态影像可在SAE不同阶段捕捉上述过程，反映从BBB破坏和微循环障碍到代谢及脑网络异常的连续谱变化。

3 Current diagnostic status

目前SAE尚无统一诊断标准。临床实践中，其诊断主要依赖神经系统表现、实验室结果及辅助检查的综合评估，本质上仍属于排除性诊断。ICU环境中的镇静、镇痛、发热、机械通气及全身代谢紊乱常干扰识别过程；此外，与其他危重症相关急性脑病之间的表型重叠，尤其是在临床或影像表现缺乏特异性时，也会进一步增加诊断难度。谵妄是常见的早期表现，虽可通过ICU意识模糊评估法和ICU谵妄筛查清单进行筛查，但其对SAE的特异性有限。血清标志物如神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S100钙结合蛋白B（S100B）可提示神经元损伤，但因敏感性和特异性不足，难以有效区分SAE与其他脑病。脑电图（EEG）在SAE中具有较高敏感性，且异常常先于显著临床恶化出现，并与疾病严重程度大致相关，典型表现包括以θ波或δ波为主的广泛性慢化，重症时可见背景活动不连续或爆发-抑制模式。然而，EEG异常仍缺乏特异性，并受镇静和ICU环境显著影响，因此更适合作为支持性而非确诊性证据。

在上述局限背景下，神经影像学在SAE中的价值日益凸显，不仅可用于排除其他诊断，还能表征结构、弥散、灌注、代谢与功能性脑异常。

4 Applications and progress of imaging

多模态神经影像学可为SAE提供结构、弥散、灌注、代谢、分子及功能层面的互补信息，不同技术分别对应不同病理生理环节。

4.1 Computed tomography (CT)

计算机断层扫描（CT）因检查快速、可及性高且成本较低，常作为一线检查手段。尽管早期研究提示其在SAE中的异常检出率较低，但随着样本量扩大及定量方法应用，CT发现异常的频率有所增加。现有研究显示，CT对脑体积变化较为敏感，可识别急性期脑萎缩、脑体积减少及部分密度异常，提示脓毒症期间可能存在较快速的脑萎缩进程。个案报道还显示，在暴发性SAE中，CT可显示弥漫性脑水肿，往往提示病情严重。因此，CT虽主要用于排除出血或肿瘤等其他病变，但对识别水肿与萎缩、辅助病情严重度评估仍具有现实价值。

4.2 Magnetic resonance imaging (MRI)

磁共振成像（MRI）凭借优异的软组织分辨率和多参数成像能力，构成SAE评估的核心影像学工具。

4.2.1 T1-weighted (T1WI) and T2-weighted imaging (T2WI)

T1加权成像（T1WI）主要用于显示脑萎缩表现，如脑沟增宽和脑室扩大；T2加权成像（T2WI）则对脑水肿和白质病变更敏感，相关病灶通常表现为脑实质或白质高信号。临床研究提示，脓毒症患儿中可见与脓毒症相关的白质信号异常，支持脓毒症过程中存在白质损伤。

4.2.2 FLAIR sequence

液体衰减反转恢复（FLAIR）序列通过抑制脑脊液（CSF）信号，提高病灶对比度。非增强FLAIR中，白质高信号（WMH）较为常见，且常分布于Virchow–Robin间隙周围，提示炎症相关BBB功能障碍。病变可由点状发展为弥漫性，并与休克持续时间及格拉斯哥预后评分（GOS）相关。FLAIR亦可清晰显示血管源性水肿。感染、脓毒症或休克相关可逆性后部脑病综合征中，急性期多以血管源性而非细胞毒性水肿为主。增强FLAIR则更适于评估BBB完整性，当对比剂渗漏至CSF时，可在脑沟或脑室内表现为高信号，从而较直接地可视化BBB破坏。

4.2.3 Diffusion-weighted imaging (DWI) and diffusion tensor imaging (DTI)

弥散加权成像（DWI）结合表观弥散系数（ADC）有助于区分细胞毒性水肿与血管源性水肿：前者常表现为DWI高信号伴ADC降低，后者则呈现不同弥散特征。实验研究显示，SAE早期可同时存在皮层和丘脑ADC降低所对应的细胞毒性水肿，以及脑底部T2高信号所对应的血管源性水肿。部分转化研究还提示，脓毒症相关谵妄患者可见海马侧部局限性弥散受限，提示其可能与谵妄相关。值得注意的是，影像出现时间窗十分关键，极早期阶段未必能检测到明显水肿。

DWI对缺血也较为敏感。临床前瞻性研究发现，伴急性神经系统改变的脓毒性休克患者中，缺血性卒中并不少见，且常与白质脑病并存。转化研究进一步提示SAE中可存在弥漫性轴索损伤（DAI）和缺血性损害，其MRI表现与神经病理学结果相一致。弥散张量成像（DTI）则可定量评估水分子弥散速率及方向性。SAE中的白质损伤可表现为各向异性分数（FA）降低和轴向弥散率（AD）下降，提示白质纤维束完整性受损。实验研究支持胼胝体等富白质区域存在早期弥散异常，进一步印证白质纤维束损伤在SAE中的重要性。

4.2.4 Magnetic resonance spectroscopy (MRS)

磁共振波谱（MRS）能够无创评估活体脑代谢。实验性SAE研究提示，早期即可能出现代谢异常，包括N-乙酰天门冬氨酸（NAA）相关比值降低，以及肌醇（mI）/肌酸（Cr）、谷氨酸-谷氨酰胺复合峰（Glx）/Cr、脂质（Lip）/Cr和乳酸（Lac）/Cr升高，尽管具体模式受模型和时间点影响。NAA/Cr下降与海马凋亡相关，提示其可反映神经元损伤。总体而言，MRS对SAE早期炎症性和代谢性改变较为敏感，但由于采集时间较长，在病情不稳定患者中的应用受到限制。

4.2.5 Functional MRI (fMRI)

功能磁共振成像（fMRI），尤其是静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），通过血氧水平依赖（BOLD）信号评估自发神经元活动，低频振幅（ALFF）是常用指标之一。研究显示，SAE模型海马区，尤其右侧CA1区域，ALFF升高，提示自发神经元活动异常；海马与丘脑之间的功能连接（FC）增强，并与行为学表现下降呈负相关。其他模型还观察到后扣带皮层相关区域与内侧前额叶皮层之间FC升高，进一步支持脓毒症相关脑功能障碍存在网络层面的连接异常。相关干预可逆转ALFF升高并改善生存，提示rs-fMRI衍生指标不仅具有诊断意义，还可能用于筛选治疗靶点。

4.2.6 Arterial spin labeling (ASL)

动脉自旋标记（ASL）是一种无需外源性对比剂即可评估脑血流量（CBF）的灌注成像技术。实验研究表明，无论脂多糖（LPS）还是盲肠结扎穿孔（CLP）模型，SAE早期均可出现高灌注，但不同研究在高灌注分布部位上存在差异，可能与模型、成像时间窗及分析脑区不同有关。临床小样本研究亦显示，依赖升压药的脓毒症患者全脑CBF高于镇静对照者，且不同平均动脉压（MAP）目标之间CBF差异不显著。结合MRI所见白质病变及血管周围异常，这些结果支持脓毒症期间存在显著脑灌注异常，并提示灌注失调、BBB破坏与继发性脑损伤之间可能存在关联。理论上，ASL若结合MAP等血流动力学变量解释，还可辅助评估脑血管自动调节功能。

4.2.7 Molecular MRI (mMRI)

分子磁共振成像（mMRI）联合免疫自旋捕获（IST）可用于检测实验性SAE中的氧化应激自由基。研究发现，多脑区均可检测到与自由基相关的信号增强。自旋捕获剂5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）可捕获自由基，随后通过抗DMPO探针进行检测。在生理条件下，抗DMPO探针不易进入脑实质；而在脓毒症脑病模型中，脑内探针分布变得可检测，提示BBB破坏。故mMRI信号增强区域可帮助在体定位与氧化应激相关的脑损伤。尽管当前mMRI主要限于实验研究，但其为可视化SAE中氧化应激相关脑损伤提供了独特路径。

4.3 Positron emission tomography (PET)

正电子发射断层成像（PET）利用特异性分子探针实现功能成像，并可在与CT联合时实现病灶定位及病理过程解析。神经炎症是SAE核心机制之一，转位蛋白（TSPO）及其PET示踪剂已被用于评估实验性SAE中的神经炎症，结果显示脓毒症后多个时间点TSPO摄取增加，支持持续性胶质细胞活化和神经炎症存在。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）PET可用于评估脑葡萄糖代谢。现有前临床研究提示，SAE中的脑葡萄糖代谢具有时间依赖性，某些模型中早期代谢升高，而另一些模型中则表现为皮层代谢下降。动态PET参数可能较静态标准摄取值（SUV）对早期代谢异常更敏感。此外，动物研究还提示SAE伴随神经递质异常，如前脑GABA_A受体结合密度升高，但其机制解释仍有限。总体来看，PET有助于从分子层面深化对SAE病理的理解，并为诊断与治疗靶点探索提供线索，但神经递质成像在SAE中的应用仍处于探索阶段。

5 Differential diagnosis

在神经影像学上，SAE主要表现为弥漫性、非血管供区性的异常，且缺乏中枢神经系统直接感染证据，这是其与其他神经系统疾病相鉴别的重要依据。SAE常表现为T2/FLAIR上的弥漫性白质高信号和广泛信号异常，反映全局性BBB功能障碍与神经炎症，而非局灶性病灶；结构影像可正常，或仅有轻微异常，对比增强在纯SAE中并不常见。与之相比，急性缺血性卒中通常表现为特定血管供区内局灶性DWI高信号及ADC受限。病毒性脑炎多呈不对称、区域优势性的T2/FLAIR高信号，例如单纯疱疹病毒脑炎常累及颞叶，并可伴不同程度强化和占位效应；自身免疫性脑炎则常累及边缘系统并呈节段性MRI异常。这些疾病的炎症分布通常较SAE更具局限性。代谢性脑病则往往呈现特征性的对称性模式，如低血糖性或肝性脑病中深部灰质受累，而不体现SAE所特有的炎症性BBB破坏。结合临床病史及序贯影像随访，可进一步区分这些疾病，因为SAE更常表现为伴随系统性脓毒症的弥漫性脑受累，而非局灶性、定位性损伤。

6 Conclusion

该综述总结了SAE的多模态神经影像学特征及其病理生理学对应关系。常见影像发现包括白质病变、缺血性梗死、水肿和脑萎缩，分别对应BBB破坏、微循环功能障碍、代谢紊乱和神经炎症等机制。SAE的典型特征是弥漫性白质病变和脑水肿，可通过T2/FLAIR和DWI等技术检测，ADC降低提示血管源性与细胞毒性水肿并存。急性期fMRI所见连接异常，尤其是海马相关区域改变，提示神经炎症和兴奋性毒性参与其中。机制上，谷氨酸和ROS生成增加可驱动神经元损伤和胶质细胞活化；BBB破坏则通过增强MRI上Gd-DTPA渗漏增加及ASL所示脑血流升高等证据，显示其在脑损伤加重中的中心地位。DWI、MRS、fMRI、ASL和PET等先进技术从水肿模式、代谢、灌注、网络功能障碍和分子机制等方面进一步拓展了对SAE病理生理全貌的认识。

不过，SAE的神经影像学表现仍缺乏足够特异性，且常与其他脑病重叠。当前研究的主要局限包括研究设计异质性较高、成像时间点不一致、特异性有限，以及危重患者实施影像检查的后勤困难。未来研究应聚焦于优化多模态成像方案、加强机制验证，并进一步提升神经影像学在SAE早期诊断、靶点识别和治疗监测中的作用。