《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Stress-related neuroplasticity and developmental vulnerability in functional neurological disorder: from adverse experience to maladaptive overlearning
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功能性神经系统障碍（Functional Neurological Disorder，FND）日益被理解为一种脑功能异常性障碍，而非结构性损伤所致疾病。尽管当代预测编码（predictive coding）模型为功能性症状的生成提供了重要见解，但其对易感性、发
功能性神经系统障碍（Functional Neurological Disorder，FND）日益被理解为一种脑功能异常性障碍，而非结构性损伤所致疾病。尽管当代预测编码（predictive coding）模型为功能性症状的生成提供了重要见解，但其对易感性、发育风险以及FND与不良生活经历之间显著关联的解释仍较为有限。大量证据表明，早年应激、创伤与慢性逆境在FND个体中呈过度代表，并与情绪加工、内感受（interoception）及运动控制核心脑系统的持久性神经生物学改变相关。本文提出，应激相关神经可塑性构成一种关键的发育性基础，使脑更易发生适应不良性学习过程，从而增加显著性躯体状态被僵化编码并持续表现为功能性症状的可能性。本文综述了创伤暴露与FND相关边缘系统（limbic system）、旁边缘系统（paralimbic system）及感觉运动回路持久性改变之间的证据，涉及杏仁核、前扣带皮层、岛叶、眶额皮层及辅助运动区。进一步考察了自主神经与神经内分泌异常，以及可能放大这些效应的性别相关生物学因素。本文认为，这些趋同发现支持如下模型：FND起源于过度且受应激偏置的神经可塑性，其促进了躯体预测的过度学习，而非主要源于信念更新失败。该框架为FND中的易感性、症状持续性及异质性提供了连贯解释，并在发育性风险因素与当代功能性症状计算模型之间搭建了具有生物学基础的桥梁。
1 Introduction
本文开篇指出，功能性神经系统障碍（Functional Neurological Disorder，FND）长期构成神经病学理论中的一类悖论：患者可出现真实且常具致残性的神经系统症状，如无力、异常运动、感觉缺失或分离性发作，但并不存在可识别的结构性病灶。文章据此强调，近年来认知神经科学的发展已推动该领域从心因性或纯心理性解释转向基于脑机制的模型，尤其是预测编码（predictive coding）与主动推断（active inference）框架，将功能性症状重述为异常知觉推断与运动推断的结果。作者同时指出，现有机制模型与临床上FND和不良生活经历高度相关这一稳定观察之间仍存在明显断裂，因此本文主张将应激相关神经可塑性视为理解FND的基础性环节，而非外围背景因素。
1.1 Adverse life events as risk factors for Functional Neurological Disorder
在本节中，文章总结了系统综述与病例-对照研究的一致结论，即童年期虐待，包括情感虐待、躯体虐待与性虐待，在FND人群中的发生比例显著高于神经系统健康对照。作者并未将这些因素视为伴随现象，而是将其整合为降低功能性症状发生阈值的神经生物学驱动因素。文中进一步指出，不良经历的意义并不局限于流行病学相关性，因为发生于发育敏感期的逆境可对脑结构与功能产生持久影响。此类影响并非造成局灶性损伤，而是改变与威胁探测、身体觉知及动作选择有关的分布式神经系统成熟与可塑性。文章特别强调，FND常在疼痛、损伤、疾病或分离等具有情绪显著性的躯体事件之后出现；对于神经系统已被应激塑形的个体而言，这些事件可能被以不成比例的强度编码，从而为症状的适应不良性持续奠定基础。
1.2 Stress-related neuroplasticity in brain networks relevant to FND
本节围绕与FND相关的关键脑网络讨论应激相关神经可塑性。文章指出，神经影像学证据表明，早年应激可深刻重塑参与情绪加工、内感受（interoception）及运动控制的神经网络节点，并削弱这一分布式网络的结构完整性和功能连接。作者重点讨论了杏仁核、前扣带皮层、岛叶、眶额皮层、海马及辅助运动区等脑区。其核心论点是：杏仁核作为威胁探测与情绪显著性中心，在童年逆境后表现为高反应性；岛叶作为内感受关键枢纽，其改变可使注意偏向身体感觉；前扣带皮层在情绪显著性、运动反应与自主神经整合之间发挥桥梁作用，其结构与功能变化可能影响不确定条件下的动作选择。结合FND研究，文章指出功能影像学已显示症状表达与情绪加工过程中存在杏仁核-运动网络及岛叶-感觉运动网络的异常募集，因此应激相关可塑性可能预先促使这些回路过度表征身体威胁与不稳定性，提高感觉运动预测被僵化编码的概率。
1.3 From stress to maladaptive learning: a neuroplasticity perspective
本节从学习机制角度推进论证，提出FND易感性并非仅是心理应对方式或信念形成差异，而是反映了神经系统内部学习规则的改变。文章指出，皮质醇、去甲肾上腺素和多巴胺等应激激素与神经调质可直接影响突触可塑性，通常会增强对情绪显著性刺激的学习，同时削弱情境灵活性。由此，发生在高唤醒条件下的身体经验——如疼痛、头晕、分离或运动不稳——更可能被强烈且持久地编码。这些状态一旦被“标记”为高度显著，随后对其反复注意便会进一步强化其神经表征。文章据此提出，长期结果可能是对躯体状态形成过度特化编码，使脑跨情境泛化的能力下降。作者同时指出，这种学习方式在真实且持续威胁环境中原本具有适应意义，但若被应用于相对安全环境中的身体感觉，则会转化为适应不良过程，使神经系统将短暂躯体状态视为稳定预测因子，即便缺乏持续性威胁也可能被再次激活。
1.4 Emotional processing biases and amygdala sensitization
本节聚焦情绪加工偏向与杏仁核敏化。文章指出，来自非临床人群的证据同样支持创伤、情绪加工偏向与FND易感性之间的联系。具有童年虐待史的个体往往对负性情绪刺激表现出自动化偏向，并且更难从威胁相关线索中脱离注意；这种偏向伴随杏仁核反应增强，提示情绪显著性系统被重新校准为高敏状态。在FND患者中，情绪任务和症状诱发过程中也观察到异常杏仁核激活，即便并无明显外显情绪痛苦。这一模式支持作者的核心推断，即情绪显著性可在隐性水平整合进感觉运动加工。当身体感觉反复与升高的边缘系统激活配对时，相应神经表征可能在知觉与动作引导中获得不成比例的影响力。
1.5 Autonomic dysregulation and bodily salience
本节论述自主神经失调如何为应激相关神经可塑性促进FND提供另一条通路。文章总结指出，FND患者存在异常自主神经谱系，包括交感神经张力升高、副交感神经调节减弱，以及对情绪或感觉刺激的生理反应夸大；皮肤电反应增强与惊跳反射增强也提示其躯体反应性升高。作者认为，自主神经唤醒可放大内感受信号并促使注意向内聚焦。在经历应激塑形的神经系统中，这种放大效应会进一步强化关于躯体不稳定性的学习，使这些信号在知觉推断中占据主导地位。随着时间推移，自主神经失调与适应不良学习形成自我强化环路，从而维持并稳定功能性症状。
1.6 Oxytocin, epigenetics, and stress sensitivity
在本节中，文章讨论了催产素（oxytocin）、表观遗传学（epigenetics）与应激敏感性对FND易感性的潜在影响。作者指出，尽管证据仍有限且属初步阶段，但催产素信号传导可能通过影响情绪显著性与应激反应性而调节FND风险。某些催产素受体基因型，特别是在童年受虐个体中，与负性情绪刺激下更强的杏仁核反应有关。与此同时，FND中观察到催产素受体基因甲基化增加的初步发现，也支持应激相关表观遗传修饰的作用。文章据此认为，早期逆境可留下分子层面的“印记”，持续塑造个体全生命周期中的情绪学习与躯体学习。这些改变并非直接生成症状，而是降低了躯体状态发生适应不良编码的阈值，使个体在后续触发事件出现时更易发展为功能性症状。
1.7 Gender differences and differential vulnerability
本节讨论性别差异与差异性易感。文章指出，FND在女性中明显更常见，而性别相关的应激反应差异可能为理解这种易感性提供重要线索。暴露于相似创伤水平时，女性较男性更易出现焦虑障碍与情感障碍，提示应激、神经可塑性与情绪调节之间可能存在性别特异性相互作用。作者强调，性腺激素可调节下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴活性，影响突触可塑性，并在发育过程中塑造边缘系统反应性。此外，皮质-边缘系统激活模式以及应激相关表观遗传反应的性别差异，也会进一步调节学习动力学。文章据此提出，在FND背景下，这些生物学因素可能使女性更倾向于对躯体信号赋予更高显著性，并更易强化适应不良的感觉运动预测。
1.8 Implications for understanding Functional Neurological Disorder
本节综合前述证据，提出一个关于FND的整合性解释框架。作者认为，FND源于应激塑形的神经可塑性与后续躯体经验之间的相互作用。不良生活事件并不直接生成功能性症状，而是通过重新校准学习系统、改变显著性加工并使神经可塑性偏向于对身体威胁的过度编码，提升症状形成风险。当后续出现躯体扰动时，这些系统已处于易于僵化编码的预备状态，因而更可能出现持续性功能性症状。文章在概念上将这一过程类比为“过拟合样”机制，即显著性增加、反复注意、神经调质增益变化与网络动力学变得僵化，共同导致泛化能力下降。作者同时谨慎指出，该框架目前仍应被视为启发式和假设性模型，而非已获得直接实证验证的机制性说明。
2 Conclusion
结论部分强调，若不考虑应激与创伤的长期神经生物学后果，便无法充分理解功能性神经系统障碍。应激相关神经可塑性塑造了负责身体觉知、情绪显著性与动作选择的核心系统，从而为适应不良学习提供了土壤。将FND置于这一发育性与神经可塑性背景之下，有助于更深入地解释其易感性、症状持续性与临床异质性。文章最终指出，该框架不仅补充了功能性症状的计算模型，也提示未来干预策略不应仅聚焦于症状表达本身，还应针对由逆境塑造的底层学习动力学。
