经导管卵圆孔未闭封堵术在中国偏头痛患者中实现高效治疗：单中心回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Transcatheter patent foramen ovale closure achieves high efficacy in migraine patients: a single-center retrospective cohort study in China

　　

**研究目的**：经导管卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale, PFO）封堵术是针对PFO相关偏头痛的潜在治疗干预手段，但针对中国人群的大规模真实世界证据仍然匮乏。本研究旨在评估经导管PFO封堵术对中国偏头痛患者的疗效、安全性及预测因素，并探讨手术技术经验积累对治疗效果的影响。

**研究方法**：本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2020年7月至2024年12月期间于河北医科大学第二医院成功接受经导管PFO封堵术的974例连续偏头痛患者（年龄15～65岁），所有患者均伴有中-大量右向左分流（Right-to-Left Shunt, RLS），且基线头痛影响测定-6（Headache Impact Test-6, HIT-6）评分≥60分。术后所有患者接受标准化双联抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy, DAPT）。研究采用横断面随访设计，随访时间为2024年5月至2024年12月（中位随访时间：16.0个月）。治疗应答定义为随访时HIT-6评分较基线降低≥50%或每月偏头痛天数减少≥50%。

**研究结果**：总体偏头痛应答率为83.98%，其中59.90%的患者达到完全/接近完全缓解（I级）。年轻年龄是良好预后的强预测因素，15～24岁年龄组的应答率最高（89.67%），显著高于45～54岁年龄组（80.66%，p=0.022）。更近的手术年份是更高成功率的独立预测因素（每延迟半年，OR=0.89，95% CI：0.81～0.97，p=0.028），反映了显著的学习曲线效应。手术技术成功率为100%，轻微并发症发生率为3.49%，无重大不良事件。停用DAPT后疗效持续（>12个月应答率81.93%）。性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）及封堵器类型均未观察到显著差异。

**研究结论**：经导管PFO封堵术对中国合并PFO的偏头痛患者具有高度有效性和安全性，且在DAPT撤药后疗效持续。年轻年龄和较新的手术时间是良好预后的关键预测因素。

本研究发表于《Frontiers in Neurology》期刊，针对经导管PFO封堵术在中国偏头痛患者中的应用价值进行了大样本真实世界验证。

**研究背景与问题**

偏头痛是一种常见的致残性神经系统疾病，以反复发作的中重度头痛及相关症状为特征，给全球生活质量和医疗系统带来沉重负担。大量流行病学证据已确立偏头痛（尤其伴先兆偏头痛，Migraine with Aura, MA）与PFO之间的关联：MA患者中PFO患病率高达40%～60%，而一般人群仅为25%。为解释这一关联，研究者提出了多种病理生理学假说，包括微血栓的矛盾性栓塞、血管活性物质（如5-羟色胺）绕过肺滤过功能的直接分流，以及血流动力学改变伴短暂低氧血症等。这些机制为经导管PFO封堵术作为针对RLS解剖学根源的疾病修饰治疗提供了理论基础。

尽管多项随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）如PRIMA试验、MIST试验和PREMIUM试验对其预设主要终点得出了中性结果，但这些试验存在显著方法学局限性：早期RCTs纳入了PFO解剖和偏头痛严重程度异质性较大的群体，未能严格针对经确认的"PFO驱动型"偏头痛患者；此外，过于严格的主要终点、强烈的安慰剂效应以及相对较短的随访时间均可能削弱观察到的疗效信号，即使次要分析在关键亚组中始终显示出获益。相比之下，汇总分析和真实世界观察性研究一致提示在严格筛选的患者中具有显著治疗获益。Rundek等的横断面研究进一步强调了患者选择的重要性，该研究发现一般社区人群中PFO与偏头痛无显著关联，表明未经选择的人群可能无法从封堵术中获益。当前证据提示年轻年龄、先兆存在及较大分流尺寸预测更好预后，但一致的预测模型仍然缺乏，尤其高风险的解剖学特征（如大分流、房间隔瘤）患者似乎能获得更优结果。

与以往纳入更广泛人群的研究不同，本研究聚焦于严格定义的严重偏头痛患者（HIT-6≥60）伴中-大量RLS（经颅多普勒超声发泡试验，即contrast-enhanced Transcranial Doppler, cTCD分级≥II）这一高风险亚组，该亚组更可能从手术中获益。然而，针对中国人群的大规模长期真实世界数据仍然稀缺，且技术经验演变对临床影响的量化在前述研究中亦未明确。为此，本单中心大样本回顾性队列研究旨在评估经导管PFO封堵术在中国偏头痛患者中的真实世界疗效与安全性，为这一人群提供可靠的循证依据；研究的核心目标在于探究患者年龄及手术技术经验演变（以手术时间序列作为代理指标）是否与治疗应答独立相关，以期为精细化的患者筛选标准提供参考。

**关键技术方法**

本研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于河北医科大学第二医院2020年7月至2024年12月期间成功接受经导管PFO封堵术的偏头痛患者队列。术前通过cTCD和（或）经胸超声心动图发泡试验（contrast Transthoracic Echocardiography, cTTE）确认RLS存在及功能意义，选择性应用经食管超声心动图（Transesophageal Echocardiography, TEE）获取PFO精确解剖定义。手术在透视及超声引导下经股静脉途径完成，封堵器类型个体化选择。术后所有患者接受标准化DAPT（阿司匹林100 mg/日联合氯吡格雷75 mg/日），氯吡格雷于6个月时停用，阿司匹林持续1年。随访采用横断面设计，所有患者于2024年5月至12月期间完成单次评估，基于手术日期将患者分为8个半年度批次以代理随访时长范围。疗效评估采用复合终点：HIT-6评分较基线降低≥50%或每月偏头痛天数减少≥50%。统计分析采用多变量Logistic回归模型识别治疗应答的独立预测因素，并通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线下面积评估模型区分能力，同时进行敏感性分析以验证结果稳健性。

**研究结果**

研究结果显示，本研究共筛查1,036例合并PFO的偏头痛患者，排除62例后最终纳入974例。患者平均年龄38.6±13.6岁，女性占65.8%，平均BMI为24.4±4.1 kg/m²，基线HIT-6评分65.2±6.1分，所有患者均为中-大量RLS，28.3%合并房间隔瘤（Atrial Septal Aneurysm, ASA）。

**3.1 患者特征及总体疗效**

总体偏头痛应答率达83.98%（818/974），其中I级（完全/接近完全缓解）占59.90%（490/818），II级（显著缓解）占33.74%（276/818），III级（轻度缓解）仅占6.36%（52/818）。在12个月随访评估的患者中，HIT-6评分从术前65.2±6.1显著降至44.8±6.0（平均降低20.4分，p<0.001）；每月偏头痛天数在12个月和24个月随访队列中均较基线显著减少（p<0.05）。78.2%的患者在各随访时间点达到有效应答标准。症状缓解时间分析显示，76.04%的应答者在术后首月内即报告改善，46.70%报告术后立即缓解，仅5.14%延迟至术后3个月以上方改善。

**3.2 治疗应答相关因素**

年龄与治疗应答呈显著负相关（p=0.022）。15～24岁组应答率最高（89.67%），随年龄增长逐渐降至87.50%（25～34岁）、81.25%（35～44岁）、80.66%（45～54岁）和83.08%（55～65岁）。HIT-6评分降低幅度以 youngest group最显著（24.1分 vs. 17.8分）。I级缓解比例在15～24岁组达72.16%，而在55～65岁组仅为37.63%。尽管线性回归确认负相关趋势且单因素分析显著，但年龄未能在多变量Logistic回归中保留为独立预测因素（OR=0.95，p=0.076），提示其效应可能通过其他变量介导或与之交互。

手术时间批次分析显示清晰的时间趋势：最新批次（Batch 1～3，2023年下半年至2024年下半年）应答率为83.00%～89.24%，早期批次逐渐降低，Batch 7（2021年上半年）最低（77.42%）。为排除DAPT药理效应混杂，研究者对比了≤12个月随访（活性DAPT期）与>12个月随访（DAPT结束后）患者：后者应答率仍达81.93%，且在该组中手术批次与应答率仍呈显著负相关（OR=0.89每半年延迟，95% CI：0.81～0.97，p=0.028），即每延迟半年手术，治疗应答概率增加11%。性别（84.5%女性 vs. 82.9%男性，p=0.318）、BMI（以24 kg/m²为界，p=0.451）及封堵器类型均未显示统计学显著差异。

**3.3 安全性结局**

手术技术成功率100%，无围术期死亡或重大并发症（心脏压塞、器械栓塞、大出血等）。34例（3.49%）出现轻微并发症：穿刺部位血肿21例（2.16%）、一过性心律失常8例（0.82%）、低热5例（0.51%），均自发缓解或经简单处理后无后遗症。随访长达24个月期间，无器械相关血栓形成、新发房颤、器械移位、再发卒中或短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）。16例（1.6%）术后3个月内报告新发或短暂偏头痛加重，后均自发缓解，且最终均被判定为应答者。

**讨论**

本研究作为针对中国PFO-偏头痛人群的最大规模真实世界队列之一，证实了经导管PFO封堵术在该人群中的高效性和安全性，总体应答率83.98%、I级缓解率59.90%，与国际主要观察性荟萃分析结果一致甚至超越之，为严格筛选的中国患者提供了可推广的临床价值证据。

研究识别出两项具有临床意义的预后预测因素。其一为年龄效应：15～24岁组应答率达89.67%，I级缓解比例高达72.16%，而55～65岁组降至37.63%，这一年龄相关趋势虽在多变量模型中因与病程、合并症等因素交互而未保留显著性，但其一致的剂量-反应关系支持将年龄作为临床实践中的重要患者筛选标准。年轻患者可能具有更大的神经血管可塑性、较短病程所致较轻中枢敏化以及更好的脑血管内皮功能储备。

其二为手术时间序列效应（OR=0.89，p=0.028），这是此前未充分报道的新发现。由于横断面随访设计，近期手术队列同时具有较短随访时长和活性DAPT期双重特征。为区分手术机械效应与DAPT药理效应，研究者专门分析了已完成DAPT的早期队列（2020～2022年），发现这些患者在停药后仍维持77.42%～83.19%的高应答率，无停药后"反弹"现象，有力证明封堵疗效的持久性；且在这些队列内部，手术时间批次与应答率仍呈显著负相关，量化了学习曲线效应——技术熟练度和系统化围术期管理是长期成功的关键驱动因素。

相比之下，性别、BMI及封堵器类型未显示显著影响，提示PFO相关偏头痛的封堵反应机制可能独立于这些因素。研究还初步提示，非应答者可能具有高龄、BMI处于正常高值至超重范围（23.8～25.1 kg/m²）以及更多全身性合并症（高血压、糖尿病、血脂异常）等特征，这些合并症所致慢性内皮功能障碍和促炎状态可能削弱分流消除后的脑血管恢复能力。此外，镍钛合金（镍-钛合金）超敏反应作为非应答的另一可能机制被提出，尽管本回顾性队列未系统开展过敏筛查。

关于残余RLS，研究指出复杂PFO解剖（长隧道型>10 mm或合并ASA）中残余分流可高达25%，而经间隔穿刺（septostomy）辅助技术可将其降至1.4%。本队列所有患者采用标准封堵技术，随访未检测到临床显著残余分流，故残余分流不是本研究16%非应答率的主要驱动因素。

**研究结论**

经导管PFO封堵术对中国合并PFO的偏头痛患者具有高度有效性和安全性，在年轻患者和较近年份接受手术的患者中获益最大。这些发现有力支持将该干预措施纳入中国特定致残性、药物难治性偏头痛患者的治疗选择，并为中国临床实践中的患者筛选提供了循证指导。未来研究应聚焦精确定义最适候选者，并基于偏头痛亚型开展亚组分析以进一步优化治疗分层。