ZEB1通过整合干性、分化抑制和免疫抑制机制来调控骨肉瘤的侵袭性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：ZEB1 integrates stemness, differentiation blockade and immune suppression to orchestrate osteosarcoma aggressiveness

　　

摘要

背景

骨肉瘤是一种侵袭性极强的骨骼恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年，目前可用的治疗手段十分有限。转录因子ZEB1是上皮-间质转化过程的关键调节因子，它能促进癌干细胞的形成并推动肿瘤进展。

方法

我们在小鼠模型以及源自患者的细胞骨肉瘤模型中，通过基因敲除和沉默的方法研究ZEB1在骨肉瘤中的作用。通过体外功能实验，我们检测了ZEB1功能减弱对癌细胞干性（肉球体形成）、无附着生长能力、化疗敏感性以及成骨细胞分化（成骨标志物和基质矿化）的影响；同时通过基因表达分析来了解ZEB1对肿瘤细胞转录程序的调控机制。在体内实验中，我们观察了ZEB1缺失模型中的肿瘤生长情况与肺转移现象，而ZEB1恢复实验则从机制层面证明了其在骨肉瘤侵袭性中的作用。

结果

在骨肉瘤小鼠模型中，ZEB1的缺失显著降低了与干细胞特性相关的基因表达及肉球体功能形成，抑制了无附着生长能力，同时提高了细胞对化疗的敏感性。此外，抑制ZEB1功能后，成骨细胞的分化能力得以恢复，这表现为成骨标志物水平上升以及基质矿化程度增加。

在体内实验中，小鼠骨肉瘤细胞中ZEB1的缺失显著阻碍了肿瘤生长和肺转移，同时促进了肿瘤细胞分化，减少了促肿瘤巨噬细胞的浸润。基因表达分析显示，ZEB1缺失后会抑制致癌通路和炎症介质的表达，而恢复ZEB1功能则能逆转骨肉瘤的侵袭性表型。

结论

总体而言，我们的研究结果表明，ZEB1通过调控癌细胞干性、细胞分化、致癌信号传导以及免疫细胞浸润，成为推动骨肉瘤侵袭性的关键因素，同时也表明以促进细胞分化为靶点的治疗策略是治疗骨肉瘤的极具前景的方向。