HIV和甲基苯丙胺通过抑制星形胶质细胞的β-连环蛋白，导致依赖MEGF10的吞噬作用、神经元支持功能以及血脑屏障完整性出现衰老与功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Astrocyte β-catenin suppression by HIV and methamphetamine drives senescence and dysfunction of MEGF10-dependent phagocytosis, neuronal support, and BBB integrity

　　

摘要

星形胶质细胞是维持中枢神经系统稳态的关键调节因子，其功能异常会加剧神经炎症和神经退行性变。已知HIV和甲基苯丙胺会抑制β-连环蛋白信号通路并引发星形胶质细胞衰老，但这种衰老状态是否具有功能性致病性，以及是否直接导致神经炎症过程，目前尚不清楚。在此，我们研究了衰老的星形胶质细胞在各项典型功能上的表现。

在体外实验中，被HIV感染和/或接触甲基苯丙胺的人类iPSC衍生星形胶质细胞出现了衰老表型（p16^INK4A表达升高），同时吞噬受体MEGF10的表达降低，吞噬凋亡神经元的能力也受损。HIV/甲基苯丙胺暴露还会使星形胶质细胞的分泌谱向促炎方向变化（IL-6、CCL2、CXCL1和ICAM-1），此外，由星形胶质细胞产生的培养基会降低神经元的PSD95和NFL表达，同时破坏内皮细胞的黏附蛋白和紧密连接蛋白（VE-钙粘蛋白、闭合蛋白、Claudin-5），从而导致单核细胞更容易迁移进入脑组织。从机制上看，通过药物激活或慢病毒表达活性β-连环蛋白可以保护星形胶质细胞免于衰老，从而在HIV/甲基苯丙胺暴露环境下保持MEGF10的表达及吞噬能力；而MEGF10过表达则能独立恢复细胞的吞噬功能。在人类-小鼠嵌合体模型中（将人类iPSC衍生的星形胶质细胞移植到NSG小鼠体内），HIV感染和/或甲基苯丙胺处理也会导致移植的人类星形胶质细胞中p16^INK4A表达升高，MEGF10表达降低，这与体外实验结果一致。

综上所述，这些研究表明，HIV和甲基苯丙胺通过抑制β-连环蛋白信号通路，引发具有功能性破坏作用的星形胶质细胞衰老，进而导致MEGF10依赖的吞噬功能受损、对神经元的支持作用减弱，以及血脑屏障完整性下降。恢复β-连环蛋白信号通路并保持MEGF10的功能，有望成为预防HIV/甲基苯丙胺共病状态下由星形胶质细胞引发的神经炎症和神经病变的有效策略。