右美托咪定通过JPX/HIF-1/DHODH通路抑制小胶质细胞的铁死亡，从而缓解老年大鼠的术后认知功能障碍

《Experimental Brain Research》：Dexmedetomidine inhibits microglia ferroptosis to relieve postoperative cognitive dysfunction in elderly rats through JPX/HIF-1/DHODH pathway

　　

摘要

背景

术后认知功能障碍（POCD）是老年患者中常见的神经系统后遗症，神经炎症和铁死亡被认为与其发病机制有关。本研究旨在探讨右美托咪定（DEX）是否通过调节JPX/HIF-1α/DHODH轴来缓解POCD。

方法

通过切除老年Sprague–Dawley大鼠的右侧颈总动脉来建立POCD模型。术前给大鼠注射12 μg/kg的DEX。通过空间导航任务（莫里斯水迷宫）和识别记忆测试（新物体测试）等行为学方法评估其认知功能。同时检测海马区的铁死亡标志物（Fe²?、MDA、SOD、GSH）及相关蛋白质水平（SLC7A11、GPX4、Iba1）。在体外用LPS处理BV-2小胶质细胞以诱发神经炎症，进而通过RNA免疫沉淀、染色质免疫沉淀和双荧光素酶实验验证JPX/HIF-1α/DHODH三者之间的相互作用，最后通过 rescue实验确认JPX/HIF-1α/DHODH轴对BV-2细胞铁死亡的影响。

结果

DEX能够改善认知缺陷并抑制海马区的铁死亡。从机制上看，JPX会招募HIF-1α，从而促进DHODH的表达；而DEX可上调JPX的水平，进而增强HIF-1α对DHODH转录的调控作用。在BV-2细胞中，DEX可减轻LPS诱导的铁死亡，而沉默JPX则会消除这种保护作用。此外，过表达DHODH可抵消siJPX带来的铁死亡加剧效应。

结论

DEX可通过JPX/HIF-1α/DHODH轴抑制小胶质细胞的铁死亡，从而缓解POCD，为该疾病的干预提供了新的治疗靶点。