《Insights into Imaging》：A radio-pathological fusion model for predicting PD-L1 expression and immunotherapy response in non-small cell lung cancer
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目的：本研究旨在构建一个基于CT和苏木精-伊红（H&E）染色切片的multimodal fusion model (FM)，以预测非小细胞肺癌（NSCLC）中PD-L1的表达，并探索其在预测免疫治疗预后中的附加价值。
材料与方法：研究人员对328名具有
目的：本研究旨在构建一个基于CT和苏木精-伊红（H&E）染色切片的multimodal fusion model (FM)，以预测非小细胞肺癌（NSCLC）中PD-L1的表达，并探索其在预测免疫治疗预后中的附加价值。
材料与方法：研究人员对328名具有可用PD-L1免疫组织化学（IHC）结果的NSCLC患者进行了回顾性分析。他们按照4:1:1的比例随机分为训练集、验证集和测试集。分别基于CT图像和H&E切片构建了影像组学模型和病理模型以预测PD-L1表达，随后建立了一个放射-病理融合模型（FM）。然后，使用该放射-病理FM为一个独立的NSCLC免疫治疗生存验证队列生成预测评分。
结果：总共55.5%（182/328）的患者为PD-L1阳性，并被纳入PD-L1预测队列。与单模态模型相比，放射-病理FM在三个子集中取得了最高的预测性能，AUC分别为0.90、0.80和0.73。在生存验证队列中，高分数组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期显著优于低分数组。此外，FM评分是PFS的独立预测因子。当与临床因素结合时，其预测PFS的C-index为0.74（95% CI: 0.665–0.809）。
结论：研究人员首次构建了用于预测NSCLC中PD-L1表达的放射-病理FM。该研究还展示了该模型在预测免疫治疗下患者预后中的潜力。
论文解读文章
**研究背景与问题**
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的生存获益，然而并非所有患者均能从中受益，且免疫相关不良事件也较为常见。因此，识别哪些NSCLC患者能从免疫治疗中获益至关重要。程序性死亡配体1（PD-L1）阳性表达的患者更可能从ICIs中获益，但PD-L1检测通常基于免疫组织化学（IHC）染色，存在多种染色平台导致评估标准差异大、主观病理医师评估易引入偏倚等局限性。影像组学（Radiomics）可提取肿瘤的整体特征和空间特征，但间接反映组织学信息；苏木精-伊红（H&E）染色切片包含丰富的微观信息，如肿瘤细胞特征、密度、肿瘤微环境等，但缺乏宏观视角。基于此，研究人员提出假设：整合CT影像组学和H&E病理深度学习的融合模型（FM）可能提供互补信息，从而更准确地评估PD-L1表达，并进一步探索其在预测免疫治疗预后中的价值。该研究发表在《Insights into Imaging》。
**主要关键技术方法**
研究基于回顾性队列展开。PD-L1预测队列纳入328例NSCLC患者（来自邵逸夫医院，2020-2022年），随机分为训练集（n=219）、验证集（n=56）和测试集（n=53）。关键技术包括：（1）CT影像组学模型：由放射科医师逐层手动勾画肿瘤感兴趣区域（ROI），使用PyRadiomics提取形状、一阶和纹理特征，经t检验和LASSO回归筛选出19个稳定特征，采用逻辑回归分类器构建影像组学模型（RM）。（2）病理深度学习模型：将H&E全切片图像（WSI）预处理为1792×1792像素块，利用预训练ResNet-50提取第三块特征，采用双流多实例学习（DSMIL）框架，通过注意力机制自动加权各补片，仅使用切片级PD-L1标签训练，构建病理模型（PM）。（3）融合模型：将归一化的20维影像组学特征和768维病理特征直接拼接为788维向量，输入线性分类层，通过交叉熵损失训练，建立放射-病理融合模型（FM）。此外，独立免疫治疗生存验证队列纳入47例接受免疫治疗的NSCLC患者（来自同一医院，2017-2019年），用于评估模型预后价值。
**研究结果**
**PD-L1预测队列**
共328例患者，其中55.5%（182/328）为PD-L1阳性。基线特征显示：男性占79.6%，中位年龄67岁，43%有吸烟史。PD-L1阳性组与阴性组在性别和肿瘤分期上存在显著差异（p<0.05），而年龄、吸烟史、癌胚抗原（CEA）和病理类型无显著差异。训练集、验证集和测试集的临床特征无显著差异。
**不同模型的预测性能**
影像组学模型（RM）在训练集、验证集和测试集的AUC分别为0.79、0.69和0.63；病理模型（PM）的AUC分别为0.85、0.76和0.70；融合模型（FM）的AUC分别为0.90、0.80和0.73。DeLong检验显示，在训练集中FM显著优于RM和PM（p<0.001），验证集和测试集中虽数值更高但未达统计学意义（p>0.05）。决策曲线分析（DCA）显示，FM在三个子集中均提供了更高的净获益。注意力热图可视化显示，FM正确关注了大多数PD-L1染色肿瘤细胞，且与IHC图像一致，证实了模型预测的生物学合理性。
**放射-病理融合模型的预后预测验证**
生存验证队列共47例患者，中位无进展生存期（PFS）为8.34个月，中位总生存期（OS）为29.47个月（17例失访）。通过X-tile软件确定FM评分最佳截断值为0.46，高分数组（≥0.46）患者的PFS显著长于低分数组（16.6 vs. 7.33个月，p<0.001），OS也显著更长（39.77 vs. 17.63个月，p=0.021）。Kaplan-Meier生存曲线显示两组间PFS和OS差异显著。单因素Cox回归分析显示吸烟史（p=0.045, HR=2.00）、联合免疫化疗（p=0.015, HR=0.42）和FM评分（p<0.001, HR=0.0006）与PFS相关；多因素Cox回归确认联合免疫化疗和FM评分是PFS的独立预测因子（p<0.05）。加入FM评分后，预测PFS的C-index从临床模型（吸烟史+治疗方案）的0.63提升至0.74（95% CI: 0.665–0.809）。亚组分析显示，在不同治疗方案、组织学亚型和临床分期中，FM评分对PFS具有一致的预测价值，但对OS的预测能力有限，可能归因于随访不完整和样本量小。
**讨论与结论**
讨论部分指出，目前多种生物标志物如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）和循环肿瘤DNA（ctDNA）用于预测免疫治疗反应，但各有局限。本研究首次将CT影像组学与H&E病理深度学习整合，构建放射-病理FM预测NSCLC中PD-L1表达，并证明其在免疫治疗预后预测中的潜力。FM优于单模态模型，得益于多模态数据的互补性：宏观影像与微观病理细节提供多尺度生物学信息，弥补了样本量相对有限的不足。注意力热图提高了模型可解释性，显示模型主要关注膜性PD-L1染色的肿瘤细胞。临床可行性方面，FM利用治疗前常规获得的CT和H&E数据，无需额外组织或IHC检测，可作为特定情境下的补充工具（如组织不足、IHC结果临界或延迟时）。研究局限性包括：回顾性设计、样本量较小、单中心、过拟合倾向、CT扫描参数异质性、病理标本类型混合、OS数据因失访不完整、缺乏外部验证等。
**研究结论翻译**：本研究中，研究人员首次构建了整合CT成像和H&E病理的放射-病理FM以预测NSCLC中PD-L1表达。研究人员进一步展示了该模型在预测免疫治疗预后中的潜在价值。这些发现支持多模态人工智能（AI）模型在精准肿瘤学中的可行性和前景。
