帕金森病中脑固有功能活动的性别差异：女性患者黑质低频振荡幅度升高及前运动-视空间耦合增强

《Frontiers in Neuroscience》：Sex-divergent intrinsic brain function in Parkinson’s disease: elevated nigral fluctuations and premotor-visuospatial coupling in female patients

　　

引言：皮质与皮质下脑区固有功能改变已在帕金森病（Parkinson's disease, PD）中被广泛报道，但PD患者脑固有功能的性别差异尚不清楚。本研究旨在探讨PD患者静息态脑固有功能的性别差异及其与神经心理测评指标的关系。 方法：研究人员利用帕金森进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）数据库的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）数据，比较了男性与女性PD患者在黑质（substantia nigra, SN）、苍白球（globus pallidus, GP）及全脑的低频振荡幅度（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, ALFF）。对人口学匹配且样本量相等的亚组进行了补充分析，并按性别评估了ALFF与行为学指标的相关性。 结果：初析显示女性PD患者右侧SN的ALFF高于男性；该性别差异在人口学匹配的亚组分析中达到统计学显著性。与男性相比，女性患者双侧前运动皮层（premotor cortex, PMC）ALFF显著升高，且该差异独立于脑结构改变。此外，仅在女性PD患者中，右侧PMC的ALFF与视空间功能呈初步的正相关趋势。 结论：女性PD患者表现出独特的脑功能特征，主要表现为前运动区低频振荡幅度升高及初步的前运动-视空间功能关联，SN的改变亦被初步观察到。这些发现强调了按性别分层进行神经影像研究的必要性，并为前运动皮层ALFF作为与女性PD患者认知表型相关的潜在性别二态性功能标志物提供了初步依据。

论文解读：帕金森病中脑固有功能活动的性别差异——女性患者黑质波动升高及前运动-视空间耦合增强

本研究发表于《Frontiers in Neuroscience》。目前已知帕金森病（Parkinson's disease, PD）存在明显的临床性别差异，如男性发病率约为女性2倍、起病更早，而女性震颤更常见且视空间功能受损更明显，但其背后的脑内局部自发活动性别差异尚未明确。既往神经影像学研究多聚焦于大尺度功能连接（functional connectivity），较少关注局部自发血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号波动——即低频振荡幅度（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, ALFF），而区域性功能改变可能早于网络紊乱。因此，研究人员基于PPMI（Parkinson's Progression Markers Initiative）数据库，采用静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）探究PD患者黑质（substantia nigra, SN）、苍白球（globus pallidus, GP）及全脑皮层ALFF的性别差异，并分析其与神经心理测评的关联，同时以灰质体积/密度作为协变量排除结构性萎缩干扰。

主要关键技术方法：

研究人员选取PPMI数据库中完成T₁加权像及rs-fMRI扫描的96例PD患者（女29例，男53例）和22例正常对照（normal control, NC，女5例，男17例）进行初析，并抽取29对性别、年龄、教育年限匹配的PD亚组行敏感性分析。rs-fMRI预处理采用DPARSF/SPM12，含去除前10个时间点、层间时间校正、头动校正、MNI空间标准化、6 mm FWHM平滑及Friston 24参数加CompCor nuisance回归，计算0.01–0.08 Hz频段ALFF。结构像行基于DARTEL的基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）获取灰质（gray matter, GM）体积/密度。感兴趣区（region of interest, ROI）为AAL3图谱定义之双侧SN与GP。统计采用ANCOVA，控制年龄、教育年限、统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS III）评分及相应ROI灰质体积（ALFF分析用）或总颅内容积（total intracranial volume, TIV，VBM用）；全脑采用GRF校正（体素p < 0.001，簇p < 0.05）。认知与ALFF的关系采用多元线性回归并按Bonferroni校正。

研究结果

3.1 Participants and demographic characteristics

三组间年龄、受教育年限、抑郁（Geriatric Depression Scale, GDS）及焦虑（State-Trait Anxiety Inventory, STAI）无显著差异；女性PD患者Judgment of Line Orientation（JoLO）视空间评分显著低于男性PD及NC，其余认知域（Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R；Letter-Number Sequencing, LNS；Semantic Fluency Test, SFT；Symbol Digit Modalities Test, SDMT；Montreal Cognitive Assessment, MoCA）及运动指标（病程、Hoehn & Yahr分期、MDS-UPDRS III）男女PD组间无差异。

3.2 Sex differences in ROIs analysis

四枚ROI灰质体积无性别差异。全样本初析示女性PD右侧SN ALFF高于男性（p = 0.019，未达Bonferroni校正阈值p < 0.013）；在人口学匹配亚组中该差异达显著性（p < 0.013）。与NC比，女性PD双侧SN ALFF升高，男性PD未见此现象；两PD组左侧GP ALFF均低于NC，组间无差异。

3.3 Sex differences in the whole brain cortex analysis

女性PD患者较男性PD患者双侧前运动皮层（premotor cortex, PMC；Brodmann area 6）ALFF显著升高（GRF校正p < 0.05），该差异在匹配亚组中复现。与NC比，两PD组双侧PMC ALFF均降低。女性PD患者双侧梭回（fusiform gyrus, FG；BA 19/37）及脑干灰质体积低于男性PD。

3.4 Multiple linear regression results

以视空间（JoLO）为因变量，控制年龄、教育、TIV、SDMT及具性别差异脑区（右PMC、左PMC、右SN）ALFF值后，女性PD组模型显著（p = 0.005, R²= 0.58）。右PMC ALFF与女性PD视空间评分呈初步正相关趋势（Beta = 0.380, p = 0.043），未通过严格Bonferroni校正（p < 0.0167），男性PD组无此关联。TIV与SDMT为女性组显著预测因子。

讨论与结论翻译

讨论指出女性PD患者SN ALFF升高可能与雌激素神经保护及多巴胺能通路性别二态有关，但机制待定；双侧PMC相对高ALFF为PD病理相关而非先天性别差异（健康对照无此区别），且右PMC ALFF与女性视空间受损程度呈初步正向关联，提示PMC是性别二态功能节点。局限性含初始样本不均衡（以匹配亚组验证）、SN体积小受部分容积效应影响、健康对照验证样本有限、ALFF为非特异性BOLD波动指标等。

结论：本研究发现PD脑固有功能活动存在潜在性别差异，主要表现为女性患者双侧前运动皮层低频振荡幅度升高及初步的前运动-视空间功能关联，黑质改变尚属初步。平衡健康队列的补充分析初步提示上述改变可能为疾病相关而非基线生理差异。结果强调按性别分层进行PD神经影像研究的必要性，并为前运动皮层ALFF作为女性PD患者潜在性别二态功能标志提供初步支持，尚需更大样本纵向研究验证。