综述：推拿疗法中的机械敏感离子通道与神经可塑性：分子机制与治疗意义

《Neural Plasticity》：Mechanosensitive Ion Channels and Neuroplasticity in Tuina Therapy: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications

　　

推拿是一种区别于常规按摩、基于穴位和经络操作的中医手法治疗，常用于神经系统和肌肉骨骼疾病的治疗，但其潜在生物学机制尚未完全明确。本综述总结了与推拿疗法相关的神经生物学过程的现有实验和临床证据，重点关注疼痛调节和神经修复。现有证据表明，推拿过程中的机械刺激可能激活机械敏感离子通道，包括瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、瞬时受体电位锚蛋白重复序列1（TRPA1）和Piezo通道，从而调节伤害性信号转导、一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）和Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）相关的炎症通路、Piezo1/Piezo2-及YAP/TAZ相关的机械转导、神经递质和神经肽，以及涉及中脑导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧核（RVM）系统的下行疼痛抑制回路。此外，新证据表明，推拿可能影响外周和中枢神经可塑性过程，包括调节神经元兴奋性、胶质细胞活动和功能性脑网络。虽然这些发现为理解推拿在神经病理性疼痛（NP）、下背痛（LBP）、颈椎疾病和头痛等疾病中的临床效果提供了机制框架，但研究设计和干预方案的异质性限制了确定性结论。需要进一步开展设计良好的机制研究和标准化临床试验，以阐明推拿在疼痛调节和神经可塑性中的作用，并支持其在临床实践中的循证应用。

1. 背景
推拿作为中医手法治疗的核心组成部分，通过基于辨证施治的特定手法应用于穴位、经络和病变区域，其生物学效应依赖于机械刺激的空间、强度和时程模式。近年研究指出，推拿可调节背根神经节中的机械转导和伤害性通路，包括TRPV4–CaMKII等信号通路，以及TRPV1/TRPA1相关信号和神经炎症通路。中枢层面，静息态功能磁共振成像（fMRI）显示，推拿与疼痛处理和感觉运动整合脑区的活动改变相关，提示外周机械输入可能促成症状改善相关的神经可塑性变化。当前临床研究将推拿与物理治疗或手法治疗直接比较，强调其作为独立治疗手段的地位。推拿的镇痛效应可能涉及机械敏感离子通道如Piezo1和Piezo2，其在疼痛感知中发挥关键作用。推拿通过皮肤、皮下组织、筋膜、骨骼肌、肌腱附着点和关节周围软组织进行局灶性刺激，招募低阈限皮肤机械感受器、本体感觉末梢和机械敏感伤害感受器。其中，Piezo2参与无害触觉和本体感觉，而Piezo2阳性的伤害感受器在病理条件下可促进机械敏化；Piezo1则与机械响应性细胞信号传导和组织适应相关。推拿还可调节TRPV1/TRPA1–NO–cGMP信号和TRPV4–CaMKII/CREB/NLRP3信号，减少外周敏化和伤害感受器过度兴奋。推拿通过部位特异性的外周机械转导和随后的中枢调节产生镇痛效果。此外，推拿在神经损伤修复中显示促进运动功能恢复和保护髓鞘完整性的作用。作为一种非药物干预，推拿减少了药物不良反应和长期药物依赖的风险，体现了个体化治疗和成本效益优势。不断增加的随机对照试验（RCT）、系统评价和荟萃分析支持其临床相关性和科学可信度。

2. 推拿疗法的镇痛机制
推拿疗法通过调节生化介质以及外周和中枢神经系统的复杂交互作用，对疼痛调节产生多层面效应。

2.1. TRPV1/TRPA1通道、Piezo通道和机械转导的作用
机械敏感离子通道将外部机械刺激转化为细胞内信号，是伤害性通路中的早期事件。推拿手法（按压、揉捏、拨法）在皮肤和深部组织产生动态应力，触发或阻断离子通道通路并调节感觉输入。TRPV1和TRPA1是非选择性阳离子通道，表达于伤害性传入纤维，对有害热、化学和机械刺激敏感。其激活导致Ca²⁺内流，触发NO合酶（NOS）及下游NO–cGMP–PKG信号通路。单次推拿显著降低大鼠轻度慢性压迫性损伤模型中背根神经节的NOS、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）β、cGMP和PKG1表达，并提高机械缩足阈值和热缩足潜伏期。抑制TRPV1或TRPA1产生类似镇痛效应，表明推拿的即时镇痛作用通过下调这些伤害感受器通道和NO–cGMP–PKG级联反应介导。

TRPV1和TRPA1的激活触发Ca²⁺内流，激活NOS，将L-精氨酸转化为NO。NO随后激活sGC，将三磷酸鸟苷（GTP）转化为cGMP，cGMP激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）。PKG激活可降低神经元兴奋性，产生即时镇痛作用。此外，PKG抑制IκB激酶（IKK）活性，从而抑制NF-κB信号通路，减少促炎介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，贡献于推拿的抗炎和镇痛效果。

机械转导与Piezo通道：Piezo1和Piezo2是主要机械敏感离子通道。Piezo2负责非侵入性轻柔触觉、本体感觉和肠道牵张反射，Piezo1影响髓鞘形成和血管张力。在背根神经节慢性压迫（CCD）大鼠中，顺时针按压和揉擦促进Piezo2表达并降低Piezo1表达，提示推拿将机械转导从伤害性（Piezo1主导）转向非伤害性（Piezo2主导）。2025年一项关于坐骨神经损伤大鼠的研究显示，推拿降低Piezo1和Ca²⁺水平，上调下游转录共激活因子YAP和TAZ、髓鞘碱性蛋白和神经丝蛋白。Piezo1抑制剂GsMTx4部分逆转这些变化，确认推拿通过Piezo1/YAP/TAZ通路促进髓鞘修复和功能恢复。在腹部推拿中，长期推拿上调糖尿病大鼠的Piezo2和5-HT₄受体mRNA及蛋白，增加血清素和5-HT₄受体水平，改善胃排空。

2.2. 炎症介质的调节与Toll样受体4（TLR4）依赖性信号
疼痛信号与炎症过程紧密耦合。促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6敏化伤害感受器并上调TRPV1和TRPA1。推拿的镇痛效能依赖于其调节免疫反应的能力。TLR4/NF-κB通路：TLR4识别病原体相关分子模式，通过MyD88、IRAK1和TRAF6等接头激活NF-κB和MAPK级联，释放促炎细胞因子。在脊神经结扎（SNL）和腰椎间盘突出症（LDH）模型中，14天推拿干预（点法、推法、按法）显著降低TLR4、IRAK1、TRAF6、TNF-α和IL-6的mRNA和蛋白水平。TLR4抑制剂模拟推拿效应，而TLR4激活剂减弱之。转录组分析显示，单次推拿下调TLR和NF-κB通路。微小RNA介导的调节：推拿后背根神经节组织的高通量测序发现19个差异表达miRNA，其中miR-547-3p是关键介质。过表达miR-547-3p抑制Map4k4及下游NF-κB成分（IκBα、p-IκBα和p65），减少炎性细胞因子产生。上调miR-146a减轻LDH大鼠的TLR4信号并缓解疼痛。临床和临床前证据显示，推拿降低LDH患者血清TNF-α、IL-1和IL-1β水平，减少坐骨神经痛中的5-羟色胺（5-HT）和前列腺素E。在慢性压迫性损伤模型中，推拿降低血清和脊髓中的IL-6，增加抗炎因子SOCS3。推拿还下调Raf-1–ERK–CREB信号和磷酸化MAPK，减少IL-1β表达。此外，推拿抑制膝骨关节炎大鼠的IL-1β、IL-17和基质金属蛋白酶（MMP-3和MMP-13），降低脂多糖诱导发热模型中的IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE₂。

2.3. 神经可塑性与下行疼痛抑制
推拿还影响中枢神经系统过程，包括神经可塑性和下行疼痛抑制系统，产生持久镇痛和功能恢复。

2.3.1. 对脑功能网络和局部一致性（ReHo）的影响
慢性疼痛常伴随脑功能和连通性的不良可塑性改变。功能磁共振成像（fMRI）研究表明，推拿可调节脑功能网络和ReHo。Zhang等人发现，推拿影响慢性颈痛患者的内侧默认模式网络（aDMN）与感觉运动网络（SMN）之间的因果连接。Song等人对疼痛性颈椎病患者的静息态fMRI研究显示，推拿降低视觉模拟评分（VAS）和颈功能障碍指数（NDI），并改变ReHo值，提示推拿使脑活动恢复正常并改变神经元集体工作方式，有助于疼痛缓解和功能改善。

2.3.2. 下行疼痛抑制系统（DPIS）（中脑导水管周围灰质[PAG]–延髓头端腹内侧核[RVM]）的调节
DPIS起源于脑干，在脊髓水平调节疼痛信号。PAG和RVM是该系统的关键结构。激活DPIS导致内源性阿片类物质和其他神经递质释放，产生疼痛抑制。尽管缺乏直接研究，但推拿的中枢效应强烈提示其参与PAG–RVM通路。其他中医手段如针刺已显示激活DPIS，推拿很可能也激活该系统。未来需直接研究推拿对RVM和PAG的调节作用。

2.4. 神经递质和神经肽的调节
推拿的镇痛效应也通过影响多种神经递质和神经肽介导。

2.4.1. 对5-羟色胺（5-HT）、内啡肽及其他神经递质的影响
推拿调节5-HT、内啡肽和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质水平。Wang等人的系统评价和荟萃分析表明，推拿可改善失眠患者的睡眠质量、心理状态和神经递质水平。推拿还调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，激活下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）/CRH受体1信号通路，改变促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇、5-HT和GABA水平。推拿显著升高5-HT水平，改善睡眠、焦虑、抑郁症状并增强疼痛控制。推拿可能刺激内源性阿片肽释放，产生镇痛作用。研究还显示，推拿可增加缺氧缺血性脑损伤大鼠海马的5-HT_1A受体（5-HT_1AR）和突触蛋白-1（Syn1）水平，以及分解神经递质如2-吡啶甲酸、5-羟基色氨酸、谷胱甘肽和甜菜碱醛。

3. 推拿在神经和肌肉骨骼疾病中的临床应用
推拿疗法在多种神经和肌肉骨骼疾病中显示临床益处，可针对特定病理和症状进行个体化干预。

3.1. 推拿用于神经病理性疼痛（NP）条件
3.1.1. 外周神经病变
糖尿病性周围神经病变（DPN）是常见的糖尿病并发症。Yan等人得出结论，推拿安全有效，可显著改善临床症状，提高特定神经（腓总神经、腓肠神经、尺神经）的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）。常用穴位包括足三里（ST36）、三阴交（SP6）、太溪（KI3）、曲池（LI11）、涌泉（KI1）、承山（BL57）、委中（BL40），以及腹部和背部穴位。

3.1.2. 神经根病
推拿广泛用于颈性和腰性神经根病。Ding等人发现，新型推拿手法在改善椎动脉型颈椎病患者功能症状方面优于常规手法。Song等人表明，推拿减轻疼痛和功能障碍评分并改变区域脑活动（ReHo）。腰椎间盘突出症（LDH）中，推拿联合其他疗法效果优于标准治疗。

3.2. 推拿用于疼痛综合征
3.2.1. 下背痛（LBP）和LDH
Kong等人的系统评价提示，推拿为主的整合中医治疗可能有效。Xu等人的文献计量分析确定了LBP为推拿治疗慢性疼痛的新研究前沿。

3.2.2. 颈痛和颈椎病
推拿已证实可改善颈椎病功能症状，神经影像研究显示其对脑活动的影响。

3.2.3. 紧张型头痛（TTH）和偏头痛
Fan等人的系统评价和荟萃分析显示，推拿治疗TTH有效，优于药物，不良事件可耐受。推拿可能对偏头痛也有潜在益处。

4. 安全性概况和报告的不良事件
推拿疗法总体耐受性良好，大多数不良事件轻微且短暂。慢性踝关节不稳的系统评价无重大安全问题。失眠的荟萃分析中仅两篇试验报告不良反应，包括嗜睡、瘙痒和不适，无严重事件。肌肉骨骼疾病中，一项RCT报告4例不良事件，仅一例短暂下背痛无需处理。但系统评价强调安全性监测和不良事件报告在推拿试验中常不充分。推拿作为非药物非侵入性手法治疗，避免了药物不良反应和侵入性操作风险。安全性依赖于操作者培训、禁忌症把握和个体化治疗计划。由于报告标准异质性和缺乏结构化安全性监测，低不良事件率需谨慎解读。

5. 结论与未来展望
越来越多的证据支持推拿的疗效和安全性。推拿可作为慢性疼痛和神经功能障碍患者的辅助或替代治疗，尤其适用于非药物治疗首选或对标准疗法不耐受者。未来需开展高质量RCT，明确作用机制特别是中枢神经系统变化和神经化学改变，应用先进神经影像和神经化学方法。比较效果研究将推拿与其他疗法对比或联合使用，有助于临床决策。推拿技术的标准化和客观结果指标的引入将推动其纳入主流医疗体系。当前许多研究未具体说明推拿技术细节（如推、揉、按）、力度、解剖焦点，治疗时长和次数不均匀且记录不佳。方法学差异阻碍了研究之间的可比性和重复性。需要更大样本、严格方法和长期随访的RCT加强证据基础。本工作受国家中医药管理局资助（GZY-KJS-2025-008）。作者在准备工作中使用了ChatGPT检查和完善语言。