《Journal of Physiology》：High-altitude headache: Insights into pathophysiology and potential treatment implications
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高海拔头痛（HAH）是快速上升到2500米以上时由低氧引发的最常见神经系统表现，常作为孤立症状出现或作为急性高山病（AMS）的一部分。HAH在临床特征上与偏头痛、丛集性头痛及其他原发性头痛相似，增加了鉴别诊断的复杂性。患病率因上升速度和海拔高度而异，通过被动运
高海拔头痛（HAH）是快速上升到2500米以上时由低氧引发的最常见神经系统表现，常作为孤立症状出现或作为急性高山病（AMS）的一部分。HAH在临床特征上与偏头痛、丛集性头痛及其他原发性头痛相似，增加了鉴别诊断的复杂性。患病率因上升速度和海拔高度而异，通过被动运输快速上升的人群患病率较高，而徒步缓慢上升的人群患病率较低。受控的常压低氧舱研究证实低氧是一个强效诱因，大多数受试者在数小时内出现HAH。环境因素（包括气压波动）进一步促进了头痛的发作。研究人员提出，病理生理学涉及三叉神经血管系统的激活和敏化，关键分子介质如一氧化氮（NO）、腺苷、降钙素基因相关肽（CGRP）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）发挥核心作用。低氧稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α），驱动转录变化，使血管和神经元通路易感头痛苦痛。尽管HAH通常对简单镇痛药和氧气有反应，但其与偏头痛的相似性提示，针对CGRP和PACAP的靶向治疗可能提供额外益处。未来研究应阐明HAH与AMS之间的机制连续性，并评估多靶点治疗方法。
**引言**
头痛是快速上升到2500米以上时最常报告的神经系统症状，尤其在未适应环境的个体中。头痛可能孤立出现，称为高海拔头痛（HAH），临床上区别于低氧诱发的偏头痛发作和低氧诱发的丛集性头痛（CH）。HAH也可能作为急性高山病（AMS）的诊断特征之一。随着前往或在高海拔工作的人数增加，提高对HAH的认识并理解其潜在生理机制，对确保适当管理和预防更严重并发症至关重要。本综述简要总结了HAH的患病率和临床特征，概述了头痛启动和放大的病理生理机制，为读者理解低氧与头痛之间的潜在联系提供必要背景，并讨论了低氧及其继发生理效应如何触发和放大头痛，最后探讨了低氧可能诱发偏头痛以及气压降低可能独立于低氧引发头痛的可能性，并提出未来研究展望。
**高海拔头痛**
根据国际头痛分类第三版（ICHD-3rd edition, 2018），HAH定义为由上升到2500米以上引起的头痛，通常双侧分布且因用力而加重，下降后24小时内自行缓解。在未适应环境的个体中，HAH的频率约为30%。喜马拉雅和安第斯山脉（海拔3700至5000米以上）的研究报告HAH患病率为51%至100%，多数个体通过被动运输快速上升。而落基山脉及东、西阿尔卑斯（海拔2200至4559米）的研究中，多数参与者徒步缓慢上升，HAH患病率为31%至45%。患病率差异最明显的解释是绝对海拔升高与上升速度的相互作用，短时间内上升最大海拔的个体更易发生HAH，这与低氧负荷与HAH的相关性一致。HAH影响所有性别和年龄，除海拔升高和上升速度外，其他风险因素包括偏头痛史、低动脉血氧饱和度、高感知用力程度和液体摄入不足（24小时内<2升）。
**头痛病理生理学：疼痛处理通路与新兴分子介质**
- **头痛的启动与三叉神经血管系统（经典通路）**
头痛源于伤害性传入纤维的激活，这些纤维支配对疼痛敏感的颅内和颅外结构，尤其是硬脑膜、大软脑膜动脉和静脉窦，主要由三叉神经眼支（V1）供应，统称为三叉神经血管系统。脑实质本身对疼痛不敏感，但硬脑膜动脉和静脉窦的扩张或操作会引发局部头痛，反映三叉神经支配的体表定位。脑功能成像研究显示，对颅脑区域的有害刺激（如前额注射辣椒素）会导致脑干三叉神经核、丘脑、岛叶、前扣带皮层和小脑的活性增加，支持头痛涉及编码感觉-辨别和情感-动机维度的分布式网络。
- **外周三叉神经激活与机械转导**
三叉神经血管初级传入纤维主要由无髓C纤维和薄髓Aδ纤维组成，表达多种机械敏感和化学敏感受体，包括瞬时受体电位（TRP）通道、PIEZO通道、酸敏感离子通道和嘌呤能受体。硬脑膜牵拉或脑膜及软脑膜血管扩张等机械力，以及温度刺激和炎症介质如NO、前列腺素、ATP和缓激肽，可使这些末梢去极化并启动动作电位，经三叉神经节传播至三叉神经颈复合体的二级神经元。在分子层面，脑膜传入纤维的机械转导涉及PIEZO和特定TRP亚型的牵张敏感通道，将血管或硬脑膜变形转化为去极化电流，从而将血流动力学变化与伤害性信号联系起来。NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶增加环磷酸鸟苷和蛋白激酶G活性，调节离子通道增强兴奋性；还可S-亚硝基化离子通道（包括TRPV1和电压门控钠通道），降低激活阈值促进高频放电。前列腺素通过G蛋白偶联受体作用，ATP通过P2X3配体门控离子通道，同样促进钠和钙内流，放大三叉神经纤维的伤害性驱动。这些机制支持三叉神经伤害感受源于机械输入与化学敏化之间的相互作用。
- **从外周敏化到中枢敏化**
持续或重复激活三叉神经传入纤维可诱导外周敏化，即脑膜和血管周围组织中伤害性末梢的反应性增加和激活阈值降低。此状态与离子通道（包括TRPV通道、电压门控钠和钙通道）的翻译后修饰和表达改变有关，增加神经纤维兴奋性和神经递质释放。外周输入增强驱动三叉神经颈复合体内的中枢敏化，二级神经元出现自发性活动增加、感受野扩大和对传入冲动的反应增强。这些神经元投射至丘脑、下丘脑、导水管周围灰质和大脑皮层等高级区域，发生进一步可塑性变化，促进伤害性信号的时间和空间总和。从外周到中枢敏化的进展为头痛从短暂局限不适演变为弥漫性搏动性疼痛并对通常无害刺激敏感提供了生理框架。间脑和脑干回路参与调节感觉增益、自主输出和稳态功能，被认为是恶心、畏光、畏声及颅自主神经表现（如流泪和鼻塞）的基础。
- **神经肽释放与神经源性炎症**
三叉神经血管传入纤维激活导致血管周围末梢以钙依赖方式释放血管活性神经肽，主要包括降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质、神经激肽A和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）。这些肽类受体在血管平滑肌、内皮细胞、血管周围肥大细胞和脑膜及脑干胶质细胞上丰富表达，促进血管扩张、血浆蛋白外渗、肥大细胞脱颗粒和细胞因子释放，建立神经源性炎症环境，进一步敏化外周伤害感受器并维持其活性。这种神经肽释放、血管与免疫反应及三叉神经兴奋性之间的正反馈循环为头痛维持和放大提供了生理基础，并为靶向CGRP或PACAP信号的治疗提供了机制依据。
**低氧与头痛：分子机制与病理生理联系**
脑低氧产生代偿性血管扩张以增加脑血流量（CBF）并维持脑氧输送。在富含三叉神经血管周围传入纤维的脑膜和大软脑膜动脉中，扩张可能机械刺激机械敏感伤害感受器，激活三叉神经血管系统。该机制可解释外周血氧饱和度与HAH或AMS患病率之间的相关性。然而，先前关于CBF与AMS或HAH关系的研究结果不一，存在方法学局限：大多数研究评估全脑或区域CBF，主要反映下游微血管扩张，未直接捕获主要脑传导动脉和静脉的扩张；且测量常在低氧暴露数小时后进行，而低氧和脑血管扩张在最初几分钟内发生，数小时达峰。早期血管扩张可能触发三叉神经血管系统，随后血管反应与头痛强度之间的解耦则源于外周和中枢敏化机制。这种三叉神经触发（血管扩张）与随后的外周及中枢敏化之间的假设交互作用可解释头痛为何在低氧暴露数小时后才出现。氧气可逆转低氧性血管扩张，并可能解释其快速治疗效果。此外，动物实验表明，氧气在海平面水平即可抑制三叉神经自主反射刺激后三叉神经颈复合体的神经元激活，而非通过硬脑膜直接激活三叉神经传入纤维，提示氧气可能直接作用于副交感通路发挥中止作用。
低氧稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α），激活广泛低氧反应基因，包括一氧化氮合酶（NOS）、腺苷通路成分、CGRP和PACAP，以及血管内皮生长因子（VEGF）和其他血管通透性介质。诱导型NOS（iNOS）蛋白的显著上调通常在持续低氧数小时后出现，约6-12小时达峰，随后下降，与HAH强度增加的时间进程大致重叠。这些较慢的转录反应不太可能解释某些受试者在上升或低氧舱研究中早期出现的头痛，但可能随时间推移促进头痛严重程度。
- **低氧与一氧化氮**
NO是低氧性脑血管扩张的主要介质，也是经验证的人类偏头痛样发作诱因。机制上，NO介导的环磷酸鸟苷增加引起血管扩张，可能通过血管假说触发头痛。然而，长时间低氧期间释放的NO也可能调节三叉神经血管系统的兴奋性和神经元反应性，充当三叉神经机械转导的“血管扩张放大器”。在此假设下，两个个体可能具有相似的血管扩张和机械转导程度，但其中NO敏化血管伤害性传入纤维的个体该信号被放大并感知为疼痛。
- **低氧与降钙素基因相关肽**
CGRP在偏头痛生物学中持续被证实，但HAH中数据不一致，可能由于方法学原因。低氧诱发三叉神经激活并促进CGRP释放，驱动血管扩张、血浆外渗及肥大细胞/胶质细胞活化，即神经源性炎症。先前在动物模型和人类受控低氧条件下的研究显示CGRP水平降低或无变化，但这些研究大多从外周肘前静脉采血，远离脑静脉和三叉神经节，CGRP代谢物可能被稀释或在外周代谢。此外，实验性低氧导致无先兆偏头痛患者的外周CGRP升高幅度大于有先兆患者，表明CGRP对低氧的反应可能受个体因素和偏头痛表型调节。
- **低氧与腺苷**
HIF-1α通过促进CD73（胞外-5'-核苷酸酶）和抑制平衡型核苷转运体（ENT1/ENT2）增加细胞外腺苷，并增强A2A偶联环磷酸腺苷（cAMP）信号。腺苷信号通路是低氧与头痛病理生理学之间的另一个有力联系。该机制为咖啡因（腺苷受体拮抗剂）在头痛治疗中的广泛使用提供了分子解释。腺苷可产生促或抗伤害感受效应，取决于其信号部位（中枢与外周）和受体亚型：A1受体刺激通常具有抑制性，而A2A受体信号可通过直接血管扩张或对脑干内cAMP和AMPK活性的兴奋性调节促进头痛。
- **低氧与垂体腺苷酸环化酶激活多肽**
目前尚无HAH中PACAP的研究，但PACAP已被确认为偏头痛病理生理学中的靶点。研究表明偏头痛患者中PACAP-38和血管活性肠肽（VIP）水平显著升高，尤其有先兆者浓度更高。PACAP升高的机制涉及受体介导的VIP/PACAP（VPAC1和VPAC2）受体激活，而PACAP-38还通过其独特的PAC1受体作用，这些受体通过上调细胞内cAMP促进血管扩张和三叉神经痛觉通路激活。近期证据表明PACAP-38诱导的偏头痛发作可能独立于CGRP信号，提示不同但平行的病理生理通路。
**低氧与偏头痛**
识别HAH机制的证据可能因低氧可诱发偏头痛（无论个体是否有偏头痛易感性）而复杂化。临床研究显示，低氧条件下43%的偏头痛患者出现偏头痛发作，53%的有先兆偏头痛患者出现偏头痛样发作，其中20%报告典型先兆。这提示低氧可通过与HAH部分重叠的机制诱发偏头痛，使易感个体中真正HAH与低氧诱发的原发性头痛之间的区分复杂化。补充性动物和人体研究探索了低氧如何调节皮层兴奋性和皮层扩散性抑制（CSD），CSD是偏头痛先兆的关键机制。低氧可在体外和体内诱导CSD并降低其阈值，形成正反馈循环，其中短暂低氧发作促进氧化应激、活性氧生成和TRPA1/CGRP信号，从而将皮层事件与三叉神经血管激活联系起来。这些模型主要揭示偏头痛生物学，但也表明低氧如何以可能广泛相关的方式耦合神经元和血管机制。
**头痛仅是低氧问题吗？**
尽管低氧是HAH的主要驱动因素，但越来越多证据表明低气压在头痛和AMS症状中发挥作用。在等量吸入氧条件下，低气压条件比常压条件导致更低的动脉血氧饱和度、更大的氧化应激、更严重的睡眠中断和更严重的AMS症状。低气压对脑氧合（尤其前额叶皮层）具有附加降低效应。流行病学和实验证据进一步支持气压与头痛发生之间的关联。气压下降与头痛增加相关，但关联方向和程度因个体和人群而异。这些发现主要来自偏头痛研究，但也表明压力相关机制可能影响HAH中的头痛易感性。
- **气压触发头痛的潜在机制**
已提出几种高海拔特异性机制解释低气压如何促进HAH病理。研究提示降低气压可直接增加脊髓三叉神经核的神经元放电率或刺激交感神经系统，导致外周血管收缩和pH下降。然而，主流假说涉及低氧血症诱导的脑血管扩张，增加CBF和颅内搏动性，并激活三叉神经血管系统。高海拔条件下，低氧吸入压与低气压的联合效应进一步降低血氧饱和度和组织氧合。实验数据还表明，低气压可能直接激活中枢伤害性通路，如动物模型中观察到脊髓三叉神经核的神经元活动增加。总体而言，当前证据表明HAH源于低氧与低气压的联合及相互作用，而非单纯低氧。
**临床意义与治疗靶点**
HAH通常对简单镇痛药如对乙酰氨基酚或布洛芬有效，也对氧疗有效。鉴于HAH与偏头痛的相似性，一些研究探讨了偏头痛特异性药物舒马普坦的疗效。舒马普坦是5-羟色胺1B/1D受体激动剂，但其在HAH中的效果存在矛盾，一些试验显示无益，另一些则显示正面效果，且布洛芬可能优于舒马普坦。这些差异强调在优化靶向治疗前需更清楚理解HAH机制。若HAH纯粹由血管扩张引起，治疗具有挑战性，因为调节脑血管扩张可能损害氧输送和脑功能。直接靶向血管扩张在高海拔环境中可能既不有效也不理想。一个有前景的替代方案是使用靶向CGRP和PACAP的偏头痛疗法，这些疗法可抑制三叉神经血管系统释放的神经肽，减少头痛发生或严重程度，而不干扰与神经血管耦合相关的必要生理性血管扩张。对于CGRP靶向治疗无反应者，PACAP显示出前景，目前正进行2期随机对照试验评估。鉴于CGRP和PACAP信号的相互关联作用，多靶点方法可能对HAH更有效。腺苷通路也提供了另一治疗途径，通过调节A2A受体可能影响与HAH相关的伤害性通路，但咖啡因在高海拔条件下的疗效研究结果相互矛盾。
**未来展望**
- **高海拔头痛的量化**
很少有研究描述HAH超出强度的特征。一项研究显示，相当于4500米的常压低氧12小时可触发77名健康个体中63人（81%）出现头痛，其中27%具有偏头痛特征，8%符合全部ICHD-3偏头痛标准。另一研究报告轻度AMS者多为紧张型头痛，而严重AMS者多为偏头痛样头痛。尚不清楚低氧是直接诱发紧张型头痛或偏头痛，还是HAH仅因重叠症状谱和共享病理生理特征而满足这些障碍的诊断标准。区分表型重叠与真正机制收敛需要研究HAH特征随时间演变及其强度，并同时评估本文概述的生理过程。早期HAH发展阶段的重复神经影像学可帮助确定皮层扩散去极化是否参与症状生成。HAH主要在实地研究中研究，这类研究受环境变异性和混杂因素限制。目前仅一项研究在受控常压低氧下评估了HAH特征，而低气压舱模型的研究尚缺乏。
- **神经肽与药理学操作**
特定神经肽对HAH的因果贡献尚未确定。未来需测量跨脑神经肽释放以检查神经肽驱动的神经源性炎症如何促进头痛。使用现代CGRP和PACAP抑制剂的药理学干预可能为这些神经肽在头痛启动和强度放大以及高海拔相关症状（如恶心）发展中的作用提供重要见解。然而，尽管CGRP拮抗剂或PACAP靶向疗法可能有助于理解HAH病理生理学，但未来研究需比较这些新方法与当前相对廉价且有效的治疗策略（如乙酰唑胺、地塞米松、对乙酰氨基酚或布洛芬）的疗效。
**结论**
低氧与头痛之间的分子机制涉及血管扩张、神经元和炎症通路的复杂协调，这些通路可能以动态和时间依赖方式相互作用，导致头痛特征和疼痛强度的变化。脑血管扩张是低氧血症最早且最强烈的生理反应之一，确保充分氧输送的同时增加对三叉神经血管传入纤维的机械输入。富含三叉神经纤维的大软脑膜和脑膜血管的扩张可启动或放大伤害性信号，尤其在机械敏感度高的个体中。下游低氧诱导的介质如NO、腺苷、CGRP和PACAP进一步调节血管紧张度和神经元兴奋性，促进外周和中枢敏化。这些机制层次有助于解释HAH常在上升早期出现并随持续暴露加重的临床观察。重要的是，血管扩张反应性、神经肽释放和三叉神经敏感性的个体差异很可能决定为何某些个体发生HAH而其他个体保持无症状。未来研究需阐明这些通路如何随时间相互作用以触发头痛并调节疼痛强度及伴随症状的发展，从而优化治疗策略。
