《Neurobiology of Disease》：Current advances in PDGF isoform specificity and variable functions in aging-associated neurological disorders
在影响中枢神经系统（CNS）健康和病理的信号分子中，血小板衍生生长因子（PDGF）已成为神经发生、神经炎症和神经元存活的关键调节因子。然而，PDGF在衰老相关神经系统疾病中的亚型特异性信号传导尚未充分表征，且PDGF与CNS细胞衰老之间的相互作用了解不足。此外，PDGF信号的双重作用仍未充分探索，尤其是在衰老相关神经系统疾病中。本综述旨在通过分析五种PDGF亚型在CNS功能中的作用、PDGF在神经系统中的下游信号、PDGF对神经组分的调节及其在衰老相关疾病（包括脑卒中、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和胶质母细胞瘤（GBM））中的作用来填补这些空白。在本综述中，研究人员强调PDGF亚型在CNS中的作用随实验条件、剂量、细胞微环境和衰老状态而变化。本综述对PDGF亚型特异性功能进行了比较分析，强调了年龄依赖性信号转变和潜在的治疗意义。
1. Introduction
衰老是一个复杂的生物学过程，影响人体几乎所有组织和系统，对中枢神经系统（CNS）影响显著。与衰老相关的神经退行性疾病因全球老年人口增加而成为紧迫的公共卫生问题。在影响CNS健康和病理的信号分子中，血小板衍生生长因子（PDGF）已成为神经发生、神经炎症和神经元存活的关键调节因子。PDGF由多种细胞类型分泌，包括神经祖细胞（NPCs）、神经元、胶质细胞和周细胞等。它们通过自分泌或旁分泌途径调节神经发生、神经元存活、神经信号传递和神经炎症。目前已鉴定出四种单体PDGF亚型：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D。这些单体形成五种同源和异源二聚体：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD，它们以不同亲和力与跨膜受体PDGFR-α和PDGFR-β结合发挥效应。作为多功能分子，PDGF在神经系统功能调节中起关键作用。其亚型在不同细胞类型中表现多样效应，兼具趋化性和生长因子活性。PDGF及其受体（PDGFRs）对维持神经血管平衡和修复CNS至关重要。然而，衰老诱导PDGF表达和受体动态显著变化，导致在CNS中产生双重作用。本综述探讨了PDGF亚型在年龄相关神经系统疾病中的作用，重点关注其机制、细胞效应、疾病特征和临床治疗潜力。
2. Methodological variability and its influence on research outcomes
本综述未进行定量荟萃分析，而是旨在对实验方法和条件进行定性比较，以理解方法学差异如何影响PDGF亚型功能的报道。对关键实验变量如动物模型、配体剂量和处理时间、细胞类型的系统检查揭示，同一亚型的矛盾结果通常源于技术异质性，而非真正的生物学不一致。
3. PDGF isoforms in CNS
PDGF家族由五个生物活性亚基组成，通过A、B、C、D多肽链的二硫键同源或异源二聚体形成：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。这些生长因子通过与两种不同的受体酪氨酸激酶PDGFRα和PDGFRβ结合介导细胞效应。受体结合存在结构特异性：PDGFRα对PDGF-A、-B和-C链有结合亲和力，而PDGFRβ仅识别PDGF-B和-D链。配体-受体相互作用诱导受体二聚化，通过激活受体酪氨酸激酶触发细胞内信号级联，调节下游信号通路。五种功能性PDGF亚型通过四个单体亚基的二硫键交联形成，在CNS中显示不同的受体结合亲和力和细胞分布，亚型特异性是本综述的核心主题。
3.1. PDGF-AA
PDGF-AA是由两个PDGF-A单体组成的同源二聚体，特异性激活PDGFR-α。作为血管平滑肌细胞（VSMCs）、胶质细胞和内皮细胞共同分泌的关键分子，PDGF-AA协同调节神经再生、细胞增殖和分化，尤其在少突胶质细胞谱系细胞发育中起不可替代作用。它促进少突胶质前体细胞（OPCs）增殖和胚胎神经干细胞（NSCs）分化为少突胶质细胞，并通过细胞外信号调节激酶（ERK）依赖性机制诱导细胞迁移。通过基于水凝胶的药物递送系统（DDS）初始爆发释放随后逐渐撤离PDGF-AA，可显著增强OPCs存活、增殖和分化效率。PDGF-AA与纤维蛋白水凝胶结合可增强细胞活力并促进诱导多能干细胞（iPSCs）分化为前少突胶质细胞，为神经退行性疾病治疗提供组织工程策略。在脊髓损伤（SCI）模型中，PDGF-AA与noggin联合通过增强再生轴突的髓鞘形成改善功能恢复。但PDGF-AA的异常表达与多种疾病发生发展密切相关，精神分裂症和胶质母细胞瘤（GBM）患者血浆PDGF-AA水平升高，表明其通过异常促进细胞增殖参与疾病进展。PDGF-AA抑制剂在肿瘤治疗中的应用进一步证实了其在病理过程中的促增殖作用。此外，OPCs增殖和分化的调节依赖于与其他分子的协同作用。总体而言，PDGF-AA因其在OPCs形成中的关键作用而成为神经损伤修复的潜在靶点，但异常表达可能导致神经胶质瘤等疾病。
3.2. PDGF-AB
PDGF-AB是由PDGF-A和PDGF-B单体组成的异源二聚体，在血小板中表现出物种特异性表达，似乎仅存在于人类。其功能多功能性在血管和神经元系统中均有所体现。在血管领域，早期研究显示大鼠脑毛细血管内皮细胞表达功能性PDGFR-β，外源性PDGF-AB可刺激胸腺嘧啶掺入促进血管生成。在病理条件下，蛛网膜下腔出血（SAH）患者脑脊液（CSF）中PDGF-AB水平显著升高，导致血管壁增殖和迟发性脑血管痉挛。在神经科学领域，PDGF-AB对运动神经元存活的作用高度依赖特定环境。它也被认为是增强运动神经元存活的生长和营养因子之一。此外，PDGF-AB促进大量髓鞘形成性少突胶质细胞的生成，并显著减少视神经切断后人视网膜神经节细胞（RGCs）的丢失和凋亡。凝血酶受体激活蛋白（TRAP）通过升高PDGF-AB水平刺激血小板活化，对糖尿病患者脑萎缩发挥保护作用。这些发现表明PDGF-AB是血管和神经元功能的关键调节因子，其效应在神经系统中因环境而异。
3.3. PDGF-BB
PDGF-BB是由两个PDGF-B单体组成的同源二聚体，与PDGFRα和PDGFRβ结合，对PDGFRβ亲和力更高。在神经系统中，它作为趋化因子和生长因子发挥作用，由神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞等多种细胞分泌。在生理和治疗环境中，PDGF-BB表现出神经保护和再生特性。PDGF-BB预处理显著减少缺血后CA1锥体神经元的迟发性死亡。VEGF和PDGF-BB的平衡共递送增强慢性脑缺血中的功能侧支循环，凸显其治疗缺血性卒中的潜力。PDGF-BB直接调节酪氨酸羟化酶（TH）水平，为帕金森病（PD）提供治疗前景。它还能对抗慢性应激对成年海马神经元神经干细胞增殖和树突生长的抑制作用，并激活施万细胞促进周围神经损伤后的轴突再生。相反，PDGF-BB的趋化功能在信号失调时促进神经炎症和神经功能障碍。PDGF-BB与脂多糖（LPS）共刺激时促使周细胞向糖酵解代谢转变并呈现炎症分泌表型。异常PDGF-BB激活的PDGFRβ信号诱导周细胞缺陷，损害血脑屏障（BBB）完整性和脑灌注，导致神经元活动和细胞活力降低，继而出现认知和记忆缺陷。PDGF-BB通过上调周细胞中CCL2和CSF1表达进一步放大神经炎症，显著增强骨髓源性巨噬细胞的迁移和增殖。外周来源的PDGF-BB通过促进PDGFRβ和ERK磷酸化诱导雄性小鼠脑血管钙化。PDGF-BB上调MMP14触发周细胞表面PDGFRβ胞外域脱落，导致海马毛细血管减少、周细胞丢失和BBB通透性增加。这些发现强调PDGF-BB在控制条件下支持神经保护和再生，但无调控的活动会破坏BBB稳态并加剧神经炎症。
3.4. PDGF-CC
PDGF-CC是由两个PDGF-C单体组成的同源二聚体，可刺激PDGFRα和PDGFRβ的酪氨酸激酶活性。它对CNS内各类组织的发育和维持至关重要。PDGF-C对神经嵴细胞的迁移和存活至关重要，这些过程对CNS成熟必不可少。小鼠中pdgfc基因敲除导致显著的脑发育异常，如水肿和出血。PDGF-C对脑膜形成和胶质境界膜基底膜组装至关重要。PDGF-C/PDGFRα信号对发育中的脑膜与神经组织之间的分子和细胞相互作用介导是关键。PDGF-CC的再生潜力延伸至周围神经系统，糖尿病小鼠中PDGF-C水平升高促进周围神经病变的恢复。此外，PDGF-CC是BBB完整性的关键调节因子，其活动对神经健康产生环境依赖性效应。脑室内给予活性PDGF-CC导致BBB开放，而抑制PDGF-CC改善BBB功能障碍，提示靶向调节该通路可为脑疾病提供治疗优势。组织型纤溶酶原激活物（tPA）通过激活潜伏PDGF-CC增强BBB通透性和脑出血，该过程由小胶质细胞中Mac-1和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）共刺激调节。远程缺血预适应通过抑制PDGF-CC/PDGFRα通路减轻rtPA诱导的BBB破坏。这些发现强调PDGF-CC在神经发育和神经修复中的关键作用，其在BBB稳态中的失衡与神经退行性和脑血管疾病相关。
3.5. PDGF-DD
PDGF-DD是PDGF家族第四个成员，结合并激活PDGFR-β。它以分泌型同源二聚体形式产生，需要蛋白水解加工才能与受体结合。PDGF-DD具有多种生物学功能，包括促进上皮-间充质转化、血管成熟和炎症。在巨噬细胞中表达，PDGF-DD以剂量依赖性方式促进单核细胞迁移。在神经系统中，内皮细胞（EC）衍生的PDGF-DD促进周细胞募集、增殖和基底膜沉积。阻断PDGF-DD可显著抑制周细胞，表明PDGF-DD对周细胞参与毛细血管管网组装至关重要。PDGF-DD通过诱导GSK3β Ser
9磷酸化和Tyr
216去磷酸化影响细胞存活信号，突出其作为新生血管疾病治疗靶点的潜力。PDGF-DD的致病性参与还涉及高血压相关的血管并发症，它促进HMGB1分泌，后者是关键的损伤相关分子模式。此外，PDGF-DD在免疫调节中至关重要，尤其在抗肿瘤和抗病毒反应中。它与白介素-2（IL-2）扩增的人自然杀伤（NK）细胞上NKp44受体的相互作用启动独特转录程序，增强低级别胶质瘤的抗肿瘤免疫。在浆细胞样树突状细胞中，该相互作用共刺激TLR9信号和促炎细胞因子分泌，从而放大针对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染的血清干扰素-α（IFN-α）反应。简言之，PDGF-DD的趋化效应促进神经系统肿瘤和病毒感染的进展，靶向其激活通路为这些疾病提供新的治疗机会。
4. PDGFs/PDGFR downstream signaling pathway in CNS
PDGFRs是III类受体酪氨酸激酶（RTKs）。作为RTK信号的特征，这些促有丝分裂反应通过经典下游效应器介导：磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号轴，以及PLC和信号转导及转录激活因子（STAT）模块。在CNS中，PDGFR激活触发信号转导级联，协调细胞存活、神经发生、突触发生、神经祖细胞分化、配体门控离子通道调节和BBB完整性。
4.1. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway
MAPK信号通路通过介导细胞对应激、炎症和氧化损伤的反应，促进衰老相关神经退行性疾病的发展。PDGF/MAPK通路通过促进肿瘤迁移、上皮-间充质转化（EMT）和血管生成，促进神经系统肿瘤如GBM的发生和进展。PDGF-BB通过上调双特异性磷酸酶10（DUSP10）激活脑膜瘤中的MAPK通路。PDGF/MAPK激活调节内皮细胞和周细胞中的神经炎症，促进VSMC增殖和细胞周期进程，参与动脉损伤诱导的新生内膜增生和炎性细胞浸润。PDGF-BB与LPS联合通过MAPK通路使人脑周细胞（HBPCs）代谢向糖酵解转变，从而促进炎症。PDGF调节的MAPK激活在神经系统疾病中起双重作用，既支持神经肿瘤生长和诱导神经炎症，又对神经元存活至关重要。
4.2. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / protein kinase B (Akt) signaling pathway
PI3K/Akt通路通过调节神经元存活、代谢和氧化应激反应，在衰老相关神经系统疾病中起关键作用。PDGF通过PI3K/Akt通路促进肿瘤发展。在GBM中，微环境中PDGF过度表达刺激受体酪氨酸激酶，激活下游通路包括PI3K-AKT-mTOR，促进细胞存活、趋化和增殖。靶向PDGFR/PI3K通路是治疗高级别胶质瘤的潜在策略。PDGF/PI3K的激活受其他分子调节，包括酪氨酸磷酸酶SHP-2。PDGF通过PI3K/Akt通路激活诱导神经炎症，刺激单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生和释放，招募单核细胞并启动星形胶质细胞介导的神经炎症反应。相反，作为关键内源性生长因子，PDGF通过PI3K/Akt通路抑制Ca
2+超载或诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化和核转位，有效促进神经发生并提供神经元保护。总体而言，PI3K通路的激活是理解PDGF如何调节神经系统疾病的关键，其效应根据靶点和环境可能有益或有害。
4.3. Wnt/β-catenin signaling pathway
Wnt/β-catenin通路参与多种细胞和分子过程，包括细胞增殖、胚胎发生、细胞迁移、极性、凋亡和器官发生。该通路失调导致多种衰老相关神经系统疾病，如AD。PDGF/Wnt信号轴是神经和血管过程的多方面调节因子。在血管生物学领域，该通路在血管生成和屏障功能上表现出矛盾效应。同时敲低脉络膜黑色素瘤细胞（OCM-1）中VEGF和PDGF，通过破坏Wnt5a/β-catenin/AKT通路抑制细胞生长、转移和血管生成拟态。相反，PDGF-CC激活Wnt信号增加BBB通透性，导致脑功能障碍。增强的Wnt/β-catenin信号可通过直接调节内皮PDGF-B表达稳定血管网络，抑制病理性血管生成并降低血管通透性。PDGF/Wnt信号在神经细胞发育和功能中起关键作用，刺激GSK-3β和LRP6磷酸化，增强OPCs中β-连环蛋白依赖性基因表达以促进少突胶质细胞分化，并通过Wnt/β-catenin通路驱动白质NG2细胞或平滑肌细胞的增殖和迁移。在VSMCs中，PDGF/Wnt激活上调核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列蛋白5（NLRC5），触发表型转变和炎症反应。PDGF通过Wnt/β-catenin信号介导痛觉过敏。这些发现强调PDGF/Wnt信号的双重作用：可导致有害效应如血管通透性增加、肿瘤生长和疼痛，但也能促进神经分化和血管正常化。
4.4. Phospholipase C (PLC) signaling pathway
PLC是细胞内信号通路的关键酶，调节脑内多种神经元功能，包括神经元发育、突触传递和可塑性。PDGFR/PLCγ激活导致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解，产生二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），上调细胞内钙水平，促进平滑肌细胞（SMCs）迁移和增殖。PLCγ的表达是PDGF诱导ERK1/2核转位所必需的。PDGF通过PLC信号通路促进VSMCs异常增殖和迁移。阿帕替尼抑制PDGF-BB诱导的PDGFR-β和PLC-γ1激活，为血管增生性疾病提供治疗前景。Hinokitiol和Petrosiol A通过抑制PLCγ1磷酸化消除PDGF-BB驱动的VSMC增殖。在神经调节方面，PDGF/PLC通路对神经元功能和存活施加关键控制。在大鼠海马神经元中，PDGFR激活以PLC依赖性方式抑制NMDA诱导的电流，PDGF通过该信号级联进一步保护免受NMDA诱导的神经毒性。血清素（5-HT）7受体通过上调PDGF β受体和PLCγ表达调节神经元PDGF/PLC信号。阻断PLC或PLD激活显著抑制PDGF诱导的 neurite 生长，表明协调的磷脂酶激活对PDGF的神经营养效应至关重要。
4.5. Nuclear factor-kappaB (NF-κB) signaling pathway
NF-κB通路将信号从细胞表面传递到细胞核，激活参与免疫、炎症、细胞增殖和凋亡的基因。PDGFR通过直接和间接激活NF-κB信号通路调节神经炎症。脂磷壁酸通过crosstalk与PI3K/Akt和p42/p44 MAPK通路间接利用NF-κB信号诱导星形胶质细胞衍生神经炎症。IL-1β诱导的MMP-9表达通过顺序激活PDGFR、PI3K和NF-κB驱动星形胶质细胞迁移。PDGF通过增强NF-κB与MCP-1启动子结合，刺激星形胶质细胞产生和释放MCP-1，增加BBB通透性；它还通过NF-κB通路激活上调CXCL10 mRNA和蛋白表达，激活CNS驻留单核吞噬细胞分泌促炎介质。PDGFR依赖性NF-κB激活调节VSMC生物学。氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）通过介导NF-κB激活支持PDGF诱导的VSMC增殖和迁移。NF-κB抑制可消除PDGF对VSMC的促增殖效应。此外，PDGFR-NF-κB信号通路在保护和发育过程中起关键作用：PDGF激活NF-κB导致神经红蛋白表达上调，为神经元和星形胶质细胞提供神经保护；PDGF诱导microRNA-9（miR-9）上调，通过NF-κB通路影响神经元祖细胞的增殖、神经元分化和迁移。
5. PDGFs/PDGFR in various cell types in CNS
PDGF及其受体在全身广泛表达，在CNS中显著存在。在脑中，PDGFRs在多种细胞群中检测到，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和周细胞，其信号通路对维持CNS稳态至关重要。
5.1. Neuron
PDGFR-α和PDGFR-β在各种神经元细胞类型中表达。不同PDGF亚型在神经元中表现出保护效应。PDGF-BB抑制原代神经元中氧化应激诱导的钙超载和calpain激活，突出其抗氧化和兴奋性毒性的神经保护作用。它还通过抑制NR2B提供谷氨酸诱导的兴奋性毒性保护。PDGF-AB和PDGF-CC支持神经元存活并增加在多种病理条件下的抵抗力。PDGF诱导 neurite 生长程度不同：PDGF-AB诱导最高，其次是PDGF-AA和PDGF-BB。调节PDGFR信号成为减轻神经损伤和促进退行性疾病恢复的有前景的治疗途径。脑室内给予PDGF-BB通过Akt/ERK/CREB信号通路调节TH表达，作为PD的辅助治疗。PDGF-BB/PDGFRβ信号通过激活MS GABA
+-齿状回（DG）通路调节抑郁样行为。PDGF-BB过表达或外源递送对抗慢性应激对NSC增殖和成年海马神经元树突生长的抑制作用。
5.2. Astrocyte
星形胶质细胞是脑中含量最丰富的胶质细胞，对维持CNS稳态至关重要。PDGF信号调节星形胶质细胞的多种细胞功能，包括分化、增殖和神经炎症。PDGF参与胶质细胞分化：它诱导神经前体细胞分化为星形胶质细胞，但程度较小；1型星形胶质细胞分泌的PDGF刺激OPCs增殖和分化为少突胶质细胞和2型星形胶质细胞。然而，PDGF是星形胶质细胞介导神经炎症的关键驱动因子，显著上调MCP-1表达，招募外周单核细胞穿过BBB放大神经炎症反应。在脊髓损伤中，星形胶质细胞释放PDGF-B，小胶质细胞和成纤维细胞分泌PDGF-D，促进炎症和瘢痕形成。抑制PDGFRβ增强轴突再生和功能恢复。促炎条件减少PDGF-A释放，而抗炎因子增加PDGF-A分泌。此外，星形胶质细胞异常增殖有助于胶质瘤发展，PDGF信号失调促进肿瘤发生。慢性自分泌PDGF信号足以驱动胶质前体增殖，代表启动胶质瘤发生的关键机制。高侵袭性野生型成人星形细胞瘤表现出异常升高的PDGF活性，促进星形胶质细胞异常增殖。
5.3. Microglia
小胶质细胞是CNS中的小型巨噬细胞样胶质细胞，在免疫反应中起活跃作用，并分泌PDGF。PDGF信号成为小胶质细胞活性的关键调节因子，协调多样保护反应。小胶质细胞来源的PDGF上调Kv4.3表达抑制前交感神经元过度激活。在视网膜中，重组PDGF-AA或-BB诱导细胞增殖，PDGF-AA增强小胶质细胞激活促进视网膜再生。激活的小胶质细胞通过刺激PDGF-BB和VEGF-A表达支持视网膜微血管的血管生成、维护和止血。在实验性青光眼中，PDGF扩大小胶质细胞和单核细胞衍生巨噬细胞群，保护视网膜内突触免受退行性损伤。PDGF与VEGF协同增加吞噬性小胶质细胞数量，为脊髓损伤提供治疗策略。PDGF-AA通过上调X-box结合蛋白1（XBP1）和中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化。然而，近期研究表明PDGF促进小胶质细胞介导的神经炎症：高脂饮食（HFD）诱导的PDGF-BB水平升高加剧小胶质细胞驱动的神经炎症和IL-1β分泌。在卒中中，PDGF-D与PDGFRβ结合启动小胶质细胞激活和中性粒细胞浸润。小胶质细胞介导的PDGF-CC激活增加tPA治疗后脑血管通透性，导致出血性转化。激活PDGF通路促进恶性胶质瘤进展，M2极化小胶质细胞诱导胶质瘤细胞中PDGFRβ表达，增强肿瘤迁移能力。
5.4. Oligodendrocyte
少突胶质细胞是CNS中主要的髓鞘形成细胞。PDGF是OPCs增殖和分化的关键调节因子。受体结合蛋白2相关结合子1（Gab1）是PDGF信号的新型下游靶点，通过GSK3β/β-catenin通路介导OPC分化和CNS髓鞘形成。小胶质细胞来源的neuropilin-1（Nrp1）增强PDGF-AA诱导的OPC增殖和PDGFRα磷酸化。NG2结合PDGF-AA放大PDGFRα激活，该相互作用由去整合素金属蛋白酶含凝血酶敏感蛋白基序4（Adamts4）动态调节。PDGF信号调节关键转录因子包括少突胶质细胞转录因子（Olig）1、Olig2和Sox10的表达，对OPC分化和髓鞘形成能力至关重要。PDGF信号失调，通过减少配体可用性或损害受体活性，降低OPC增殖和存活，导致髓鞘形成不足和神经系统疾病如多发性硬化（MS）的发病。少突胶质细胞谱系细胞中的PDGF信号也促进胶质瘤进展。高表达PDGFRα的OPC来源基质细胞位于高级别胶质瘤侵袭前沿，呈血管周围分布支持血管重塑和异常肿瘤血管生成。PDGF-BB在p53缺失的OPC中过表达通过依赖H3K27me3途径驱动早期细胞转化。
5.5. Pericyte
周细胞位于毛细血管外部，对维持BBB完整性、调节脑血流和控制神经炎症至关重要。PDGF及其受体对周细胞发育和维护至关重要，支持血管稳定性和BBB完整性。PDGF-BB上调培养周细胞中Ccl2和Csf1，增强巨噬细胞迁移和增殖以支持卒中后脑修复。梗死内PDGFRβ阳性周细胞产生纤维连接蛋白，帮助卒中后ECM重塑促进髓鞘碎片清除和梗死周围少突胶质细胞生成。内皮PDGF-D刺激周细胞迁移以达到最佳内皮覆盖。PDGF调节的周细胞促进血流恢复、巨噬细胞介导的髓鞘清除、梗死纤维化、星形胶质细胞增殖和髓鞘再生。PDGF-BB通过ERK激活促进周细胞增殖并防止凋亡。相反，衰老或HFD挑战小鼠中循环PDGF-BB升高与海马毛细血管减少、周细胞丢失和BBB通透性增加相关。HFD挑战小鼠中PDGF-BB病理性升高进一步加剧小胶质细胞相关神经炎症和IL-1β分泌。
6. PDGFs/PDGFR in neurologic diseases
PDGFs/PDGFR信号通路参与脑细胞的多方面调节，失调会导致神经病理发生。
6.1. Stroke
PDGF在卒中病理生理中起重要作用，尤其在血管重塑和神经元修复中。PDGF信号对周细胞存活和迁移至关重要，稳定新生血管并确保损伤脑中的适当血管生成。抑制PDGFR信号损害神经母细胞从室下区向梗死周围区域的迁移。不同PDGF亚型在卒中中具有独特且有时重叠的作用。PDGF-AA通过促进血管生成、修复BBB、抑制神经炎症和调节神经发生与早期神经功能改善相关。血清PDGF-AA水平在溶栓治疗后通常升高，与早期神经恢复正相关。PDGF-AA治疗促进小胶质细胞向抗炎M2表型极化以减轻缺血后神经炎症。PDGF-BB通过激活PDGFRβ参与卒中后修复，招募周细胞、刺激其增殖和迁移、维持BBB稳定性。在修复期，周细胞分泌PDGF-BB激活巨噬细胞清除受损组织，并通过PDGFRβ激活支持星形胶质细胞和少突胶质细胞增殖。然而，PDGF-BB过度水平可驱动VSMCs异常增殖和迁移导致血管闭塞。PDGF-CC作为卒中后关键病理调节因子，破坏BBB增加脑水肿和出血风险，通过激活和招募免疫细胞放大卒中后神经炎症。PDGF-DD通过促进促炎细胞因子分泌加重神经损伤。总体而言，PDGF-AA促进卒中功能恢复，PDGF-BB在卒中中具有双重效应，而PDGF-CC和PDGF-DD促进神经炎症。
6.2. Alzheimer's disease (AD)
AD是一种主要与衰老相关的进行性神经退行性疾病，以认知下降和记忆障碍为特征。PDGF信号参与AD发病机制。PDGF-AA主要通过结合PDGFRα受体发挥神经保护效应，抑制膜胆固醇与β-淀粉样蛋白42（Aβ42）相互作用产生的神经毒性。早期研究确定PDGF-AA是AD中与神经炎症相关的介质。PDGF-BB作为AD的多面标志物和调节因子。轻度认知障碍个体血浆PDGF-BB水平降低，但在AD脑组织白质中升高，涉及周细胞和BBB功能障碍参与白质损伤。PDGF-BB水平在AD中增加但主要位于不溶性组织组分中，与不溶性Aβ水平相关。PDGF-BB通过ERK信号稳定周细胞和调节BBB完整性发挥保护作用，但通过Akt信号增强周细胞炎症分泌。PDGF-BB注射促进APP/PS1 AD小鼠模型海马NPC增殖。靶向PDGF-BB信号调节周细胞功能和维持BBB完整性代表有前景的治疗策略。
6.3. Parkinson's disease (PD)
PD是一种进行性衰老相关神经退行性疾病。PDGF在PD中发挥复杂作用。PDGF-BB研究最为广泛，通过激活PI3K/Akt和MAPK通路增强多巴胺能神经元存活和促进神经发生。PDGF-BB改善线粒体功能减少氧化应激。临床研究显示PDGF-BB可恢复PD中受损的多巴胺能黑质纹状体通路，在PD患者壳核中呈剂量依赖性增加多巴胺转运蛋白结合。PDGF-BB给药通过恢复纹状体多巴胺转运蛋白结合位点和黑质TH表达导致运动功能恢复。PDGF-AA水平与血浆α-突触核蛋白相关，尤其在PD伴痴呆（PDD）中。PDGF-CC作为神经保护因子，通过调节GSK3beta磷酸化和表达保护不同神经元免于凋亡。
6.4. Glioblastoma (GBM)
GBM是一种侵袭性衰老相关神经退行性癌症。PDGF在GBM中起关键作用，促进肿瘤生长、细胞增殖和血管生成。PDGF-AA可作为GBM的生物标志物，通过激活PDGFRα促进细胞增殖和迁移。PDGF-AA过表达被视为GBM发生的早期事件。PDGF-A与EPHA2协同通过PDGFR-α独立通路促进GBM进展。多种分子通过破坏PDGF-AA信号靶向GBM。PDGF-BB通过调节肿瘤微环境促进GBM发展，招募OPCs构建异常血管结构或提供肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要免疫细胞群。沉默TGFβRII通过减少PDGF-BB水平抑制GBM生长。PDGF-C受miR-29a负调控抑制GBM异种移植瘤生长。PDGF-DD在胶质瘤进展中表现出双重调节，其与NK细胞受体NKp44结合刺激IFN-γ和TNF-α分泌，限制肿瘤生长。
7. Conclusion
在表征PDGF在CNS生物学中的功能方面取得显著进展，但关于不同细胞环境中亚型特异性作用的知识仍存在关键空白。PDGF-AA优先调节少突胶质细胞谱系细胞的增殖和分化，作为神经修复的关键介质。PDGF-DD主要调节周细胞募集和神经炎症反应。然而，PDGF-AB和PDGF-BB之间存在明显功能重叠，当前实验证据无法精确分离其个体贡献。区分PDGF亚型特异性的困难和其交互作用机制不明确是未来研究需深入探索的知识空白。衰老如何重编程PDGF信号加速神经退行性变仍待阐明。衰老改变脑中PDGF表达水平和受体敏感性，在慢性低度炎症和氧化应激下将下游反应从保护性转向病理性。PDGF的双重效应可能取决于剂量，较低浓度促进神经保护，较高剂量诱导病理性血管生成和炎症。当前研究主要集中于发育过程和急性损伤模型，对慢性神经退行性条件关注不足。本综述强调PDGF亚型在CNS生物学中的多面作用，其效应在很大程度上取决于实验模型、剂量、细胞类型和衰老状态。未来研究应优先明确亚型特异性功能、剂量-反应关系以及衰老对PDGF信号的影响。
