《Leukemia》：Allogeneic hematopoietic cell transplantation for T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: An EBMT lymphoma working party study
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致编辑：T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（T-cell/histiocyte-rich LBCL, THRLBCL）是大B细胞淋巴瘤家族中的一种罕见亚型，占所有LBCL的不到5% [1]。与其他LBCL相比，THRLBCL患者较年轻，男性多见，国际预后指数
致编辑：T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（T-cell/histiocyte-rich LBCL, THRLBCL）是大B细胞淋巴瘤家族中的一种罕见亚型，占所有LBCL的不到5% [1]。与其他LBCL相比，THRLBCL患者较年轻，男性多见，国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）较高，且疾病分期更晚 [2]。THRLBCL因其独特的免疫调节微环境（以T细胞和组织细胞浸润为特征）而得名。值得注意的是，THRLBCL过表达多种免疫检查点分子，如PD-1、PD-L1或LAG3。这类似于霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL），且部分THRLBCL患者有结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤/B细胞淋巴瘤（nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma/B-cell lymphoma, NLPHL/NLPBCL）的病史 [1, 3]。其组织学上与HL和外周T细胞淋巴瘤的相似性常导致误诊，并可能造成该疾病的漏报。尽管存在诊断不确定性及上述临床与生物学特征，但若采用DLBCL典型的一线化学免疫治疗，THRLBCL的预后似乎与最常见的LBCL形式——弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse LBCL not otherwise specified, DLBCL, NOS）相似 [2]。然而，相当一部分THRLBCL患者对一线治疗无效，需要挽救治疗。除大剂量化疗联合自体造血细胞移植（autologous hematopoietic cell transplantation, auto-HCT）外，细胞免疫疗法，特别是异基因造血细胞移植（allogeneic HCT, allo-HCT）和靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-engineered T-cell, CAR-T）疗法，已在LBCL挽救治疗中显示出疗效 [4,5,6,7]。尽管已发表了一些关于CAR-T疗法治疗THRLBCL的病例系列（结果大多令人失望），但关于allo-HCT治疗THRLBCL患者的信息极为有限。因此，研究人员研究了复发/难治性（relapsed/refractory, r/r）THRLBCL患者与DLBCL患者接受allo-HCT的真实世界结局。鉴于THRLBCL正确组织病理诊断的挑战性，研究人员主要依据有病理报告（经经验丰富的血液病理学家审核并确认符合THRLBCL）的病例。结局数据从欧洲血液和骨髓移植学会（European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT）登记数据库中提取。移植和数据收集的知情同意根据治疗时适用的规定在当地获得。本研究纳入标准为：诊断为THRLBCL或DLBCL，于2016年至2020年间首次接受allo-HCT，且细胞治疗时年龄≥18岁。所有在EBMT数据库中符合这些标准且具备最低基线数据集（年龄、性别、诊断、诊断日期、细胞治疗日期、既往治疗线数）的患者均构成研究队列。对于所有登记为THRLBCL的患者，研究人员向各中心索取诊断报告并由经验丰富的血液病理学家（LdL）审核。报告不符合THRLBCL的患者被排除。无可用报告的病例单独考虑。主要终点是移植后2年的无进展生存期（progression-free survival, PFS）。分析的其他终点包括非复发死亡率（non-relapse mortality, NRM）、复发发生率（relapse incidence, RI）和总生存期（overall survival, OS）。OS定义为从移植到任何原因死亡的时间，PFS定义为从移植到疾病复发/进展或任何原因死亡的时间。NRM包括无既往疾病进展/复发的所有死亡原因。使用卡方检验或Fisher精确检验比较队列间的患者、疾病和移植相关分类变量，使用Mann-Whitney检验比较连续变量。OS和PFS的概率采用Kaplan-Meier估计法计算。RI和NRM的累积发生率在考虑竞争风险后计算。在匹配数据集上进行单变量分析，OS和PFS采用对数秩检验，累积发生率函数采用Gray检验。在匹配分析中进行Cox分析以比较风险。所有分析均使用R统计软件4.2.2版（在线获取：http://www.R-project.org）和IBM SPSS 26.0版（SPSS Inc., Chicago, IL）进行。在EBMT数据库中，共识别出1476例符合纳入标准的THRLBCL或DLBCL患者，其中64例诊断为THRLBCL，1412例为DLBCL。来自19个中心的28例登记为THRLBCL的患者提供了诊断报告。其中10例患者的报告提示为THRLBCL以外的淋巴瘤类型，或因其他原因不符合THRLBCL诊断，最终18例患者确诊为THRLBCL（图1a）。在报告中可用的异质性信息范围内，部分病例似乎对应于NLPHL/BCL的THRLBCL样演变或转化。图1：经病理审核并确认的THRLBCL患者接受allo-HCT的结局。a 组织学报告审核后纳入生存分析的病例概览，Kaplan-Meier曲线显示b PFS、c OS、d RI和e NRM（针对经allo-HCT治疗的确认THRLBCL和DLBCL患者）。18例allo-HCT受者的基线特征总结于表1。值得注意的是，绝大多数患者在移植时处于化疗敏感性疾病状态。中位随访4.3年，观察到6例复发/进展和2例NRM事件，均发生在allo-HCT后7个月内，导致2年PFS和OS率分别为53%（95%CI 28–73%）和56%（95%CI 31–75%）（图1b, c）。与1412例基线特征相似（除年龄较轻、既往治疗线数较少外）的DLBCL患者相比，在PFS、OS、RI和NRM方面未检测到显著差异（表1，图1b–e）。值得注意的是，与THRLBCL相反，DLBCL队列中超过6个月时间点后仍继续发生复发事件（图1b, d）。接受allo-HCT的非审核THRLBCL患者的特征和结局与经病理报告审核的患者无显著差异。然而，在非审核组中观察到年龄偏高的趋势。由于年轻是THRLBCL的特征，这提示非审核病例中也可能混入了非THRLBCL病例（图1b–e，补充表1）。尽管关于DLBCL接受allo-HCT的经验已大量发表，甚至涉及CAR-T时代 [5,6,7,8]，但关于allo-HCT治疗复发/难治性THRLBCL患者的安全性和疗效的具体信息几乎空缺。这一点尤为重要，因为初步数据（包括本研究提供的证据）表明，通过CAR-T疗法进行的细胞免疫治疗大多与显著的低疗效相关 [3, 9,10,11,12]。本研究首次证明，allo-HCT对THRLBCL患者有效且可行。超过一半的患者在2年时间点无进展生存，allo-HCT治疗THRLBCL的疗效似乎至少与DLBCL相当，后者已发表的结局与本研究观察结果一致，即化疗敏感患者的2年PFS率在40%至50%之间 [5,6,7,8]。与研究人员在auto-HCT方面的经验相反 [4]，所有THRLBCL复发/进展事件均发生在allo-HCT后早期，提示移植物抗淋巴瘤活性至少对长期疾病控制有一定贡献。本研究的第二个主要发现是，高质量的THRLBCL报告需要中央专家审核。在缺乏诊断性肿瘤样本的情况下，病理报告审核导致超过三分之一登记病例被排除。此前已报道过其他罕见淋巴瘤亚型存在类似的脱落率，这在一定程度上反映了在解读来自罕见或难以诊断实体（也包括淋巴瘤领域之外）的登记研究结果时遇到的困难 [13]。随着LBCL新型疗法的不断涌现，移植前诱导缓解的治疗手段迅速增加。由于抗体药物偶联物（如朗妥昔单抗替西林，Loncastuximab tesirine）或双特异性抗体（单独或联合）的治愈潜力仍不确定 [14, 15]，allo-HCT在巩固对CAR-T细胞治疗失败或不适合的复发/难治性LBCL靶向治疗反应中的作用可能迎来复兴。总之，allo-HCT似乎是对挽救治疗有反应的复发/难治性THRLBCL患者的一种治愈性治疗选择。在缺乏个体活检的情况下，涉及罕见疾病和诊断困难疾病的登记研究中强烈建议对诊断报告进行中央审核。
**论文解读：异基因造血细胞移植治疗T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤——EBMT淋巴瘤工作组研究**
**研究背景与问题**
T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）是大B细胞淋巴瘤（LBCL）家族中的罕见亚型，占所有LBCL的不到5%。与弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL, NOS）相比，THRLBCL患者更年轻、男性多见、国际预后指数（IPI）更高且疾病分期更晚。其独特的免疫调节微环境以T细胞和组织细胞浸润为特征，并过表达PD-1、PD-L1及LAG3等免疫检查点分子，这与霍奇金淋巴瘤（HL）相似，部分患者有结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤/B细胞淋巴瘤（NLPHL/NLPBCL）病史。由于组织学上与HL和外周T细胞淋巴瘤相似，THRLBCL易被误诊和漏报。尽管在诊断及临床生物学上具有特殊性，THRLBCL若采用DLBCL典型一线化学免疫治疗，其预后与DLBCL相似。然而，相当比例的患者对一线治疗无效，需要挽救治疗。除大剂量化疗联合自体造血细胞移植（auto-HCT）外，细胞免疫疗法如异基因造血细胞移植（allo-HCT）和靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在LBCL挽救治疗中已显示疗效。然而，针对CAR-T治疗THRLBCL的病例系列结果大多令人失望，而关于allo-HCT治疗复发/难治性（r/r）THRLBCL的信息极为有限。因此，研究人员开展本项研究，评估allo-HCT在r/r THRLBCL患者中的真实世界结局。
**主要技术方法**
本研究基于欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）登记数据库，回顾性分析了2016年至2020年间接受首次allo-HCT的THRLBCL及DLBCL成年患者。关键方法包括：通过中央专家审核病理报告确认THRLBCL诊断（排除不符合标准的病例）；采用Kaplan-Meier估计法分析总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），考虑竞争风险计算复发发生率（RI）和非复发死亡率（NRM）；使用对数秩检验和Gray检验进行单变量分析，Cox回归比较风险。所有分析使用R和SPSS软件。
**研究结果**
**患者筛选与特征**：在EBMT数据库中共识别1476例符合纳入标准的患者（64例THRLBCL，1412例DLBCL）。经中央病理报告审核后，28例登记为THRLBCL的患者中仅18例确诊（排除10例不符合的病例），最终分析纳入18例经确认的THRLBCL患者。这些患者多在移植时处于化疗敏感状态，中位随访4.3年。
**PFS与OS**：ThRLBCL患者接受allo-HCT后，2年PFS率为53%（95% CI 28%–73%），2年OS率为56%（95% CI 31%–75%）。所有复发/进展及非复发死亡事件均发生在移植后7个月内。
**与DLBCL的比较**：与1412例基线特征相似但年龄较长、既往治疗线数更多的DLBCL患者相比，THRLBCL队列在PFS、OS、RI和NRM方面均无显著差异。但DLBCL队列在移植后6个月后仍持续出现复发事件，而THRLBCL队列的复发均发生在早期。
**非审核病例分析**：未经病理报告审核的THRLBCL患者（46例）的特征和结局与审核组无显著差异，但非审核组年龄偏大，提示可能混入了非THRLBCL病例。
**结论与讨论**
本研究首次证明，allo-HCT对THRLBCL患者有效且可行。超过半数患者实现2年无进展生存，疗效至少与DLBCL相当。所有复发/进展事件均发生在移植后早期，提示移植物抗淋巴瘤活性可能对长期疾病控制有贡献。第二个主要发现是，高质量的THRLBCL报告需要中央专家审核——在缺乏诊断样本时，病理报告审核导致超过三分之一的登记病例被排除，这一脱落率在罕见或难诊断淋巴瘤中常见。随着LBCL新型疗法（如抗体药物偶联物、双特异性抗体）的涌现，移植前诱导反应的策略增多，但疗愈潜力仍不确定。因此，allo-HCT在巩固对CAR-T失败或不适合患者的靶向治疗反应中可能复兴。
**研究结论翻译**：总之，allo-HCT似乎是对挽救治疗有反应的复发/难治性THRLBCL患者的一种治愈性治疗选择。在缺乏个体活检的情况下，涉及罕见疾病和诊断困难疾病的登记研究强烈建议对诊断报告进行中央审核。
