综述：医院治疗的感染与阿尔茨海默病病理学相关：潜在机制

《Molecular Psychiatry》：Hospital-treated infection associated with Alzheimer’s disease pathology: underlying mechanisms

　　

重要性：日益增长的流行病学和机制性证据表明，感染显著增加阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆的风险。系统性免疫激活和病原体持续存在可能作为上游触发因素，加速神经退行性级联反应。目的：综合近期关于感染驱动机制促进AD病理学的证据，重点阐述系统性及中枢免疫激活如何影响β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集、tau蛋白病变、血脑屏障（BBB）功能障碍和神经炎症。设计、设置和参与者：本专家综述整合来自大型流行病学队列、神经病理学分析以及人类和动物模型机制研究的数据，探讨连接感染与AD发病机制的先天性和适应性免疫机制。暴露：系统和中枢神经系统（CNS）感染，包括脓毒症、肺炎、病毒性和慢性细菌感染，以及医院治疗的感染，这些感染触发炎症和免疫信号级联反应，影响大脑的结构和分子完整性。结果：感染通过toll样受体和炎症小体（NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）、线性泛素组装复合体（LUBAC））激活先天免疫系统，驱动慢性神经炎症、焦亡以及含有caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC斑点）的释放，该蛋白交叉引发Aβ和tau蛋白聚集。此外，细胞因子诱导的干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）上调增强了γ-分泌酶活性，从而增加Aβ产生。因此，外周炎症损害了BBB的完整性，而细胞外囊泡将炎症性货物穿过神经血管单元进行传播。结果，细胞毒性CD8?T细胞的扩增以及Th1/Th17谱的改变与适应性免疫和神经退行性变相关。此外，流行病学数据显示，带状疱疹、Tdap/Td（破伤风、白喉和无细胞百日咳（Tdap）及破伤风和白喉（Td）疫苗）以及肺炎球菌疫苗接种后AD风险降低，支持免疫调节作为一种预防策略。结论与相关性：感染驱动的免疫激活是AD发病机制中一个关键的可修饰通路，突出了以炎症小体为靶点的新型诊断和治疗靶点。

本文围绕“医院治疗的感染与阿尔茨海默病病理学相关：潜在机制”展开，系统综述了感染驱动免疫激活促进阿尔茨海默病（AD）病理进展的流行病学证据、机制通路及潜在干预策略。以下按文章主体部分的小标题进行总结。

**Introduction（引言）**
流行病学研究一致表明，医院治疗的感染显著增加AD及相关痴呆（ADRD）风险。例如，丹麦全国队列（n=1,493,896）发现感染后痴呆风险增加1.49倍，尤其泌尿系统、呼吸系统感染及脓毒症风险最高；芬兰与英国多队列研究（n>700,000）显示感染后AD风险比（HR）为1.80；瑞典全国队列（n=12,275,551）中感染与早发性AD（<60岁）风险增加（OR=1.93）显著相关。这些关联在调整生活方式和代谢因素后仍持续存在，提示感染可能作为上游事件加速AD病理级联，而Aβ和磷酸化tau（P-Tau）沉积早在认知下降前数十年即已启动。

**Do infections have a role in AD pathology?（感染在AD病理中是否起作用？）**
多种病原体通过直接或间接机制参与AD发病。单纯疱疹病毒1型（HSV-1）在老年脑和AD脑中检出，其再激活可诱导Aβ和类tau病理。人类疱疹病毒6A/6B和7型（HHV-6A/6B、HHV-7）在AD脑中富集。SARS-CoV-2感染通过细胞因子风暴（IL-6、IL-1β、TNF-α）、BBB破坏和tau磷酸化增加AD风险。牙龈卟啉单胞菌产生的牙龈蛋白酶在AD脑和脑脊液（CSF）中被鉴定，铜绿假单胞菌作为病原体相关分子模式（PAMP）驱动肺部感染引发BBB功能障碍和tau磷酸化。此外，带状疱疹疫苗接种可降低20%的痴呆发病率，破伤风/白喉/百日咳（Tdap/Td）、带状疱疹和肺炎球菌疫苗均与AD风险降低约25%-30%相关，支持免疫调节的神经保护作用。

**The innate immune activation and AD pathology（先天免疫激活与AD病理）**
病原体相关分子模式（PAMP）如脂多糖（LPS）和损伤相关分子模式（DAMP）如Aβ、P-Tau通过toll样受体（TLR）（如TLR4、TLR2）及NOD样受体家族pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体激活先天免疫。NLRP3炎症小体组装后，通过ASC斑点募集caspase-1，切割pro-IL-1β/pro-IL-18为成熟形式，并裂解gasdermin D（GSDMD）形成膜孔导致焦亡，释放ASC斑点。ASC斑点与Aβ和p-Tau具有高亲和力，促进其聚集形成淀粉样斑块和神经原纤维缠结。血清中(p-Tau-AT8 + ASC)/Aβ比值对早期AD诊断准确率达92%。此外，干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）在炎症细胞因子诱导下结合γ-分泌酶并增强其活性，增加Aβ生成。脓毒症模型中β-和γ-分泌酶活性升高，抑制β-分泌酶可改善认知并降低脑Aβ和IL-1β水平。

**The CNS immune response and its connection with AD pathology（中枢神经系统免疫应答及其与AD病理的联系）**
文章进一步阐述中枢神经系统（CNS）免疫屏障及细胞在感染介导的AD病理中的作用。
**Skull bone marrow, CNS barriers, and the resident immune cells（颅骨骨髓、CNS屏障与驻留免疫细胞）**：颅骨骨髓通过特殊硬脑膜通道直接接受脑脊液（CSF）信号，是髓系和淋巴系细胞的储库。在AD小鼠（5xFAD）模型中，颅骨骨髓呈现促炎基因上调（如Nr4a1、Cxcl2、Il1b），且与脑膜免疫细胞特征趋同。临床上，患者颅骨TSPO-PET炎症信号与tau病理和CSF Aβ42水平相关。脑膜、脉络丛（CP）和血管周围间隙构成免疫界面，包含多种髓系和淋巴系细胞，允许外周免疫细胞监测CNS并响应炎症信号。
**CNS barriers and the migration of peripheral immune cells（CNS屏障与外周免疫细胞迁移）**：感染时循环细胞因子激活内皮细胞，上调黏附分子（ICAM-1、VCAM-1），促进白细胞滚动和渗出。CP血管具有窗孔，允许免疫细胞经CP基质和上皮进入蛛网膜下腔。硬脑膜窦高表达黏附分子支持常驻免疫细胞巡逻。BBB紧密连接蛋白（claudin、occludin、ZO-1）在炎症中降解，基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）上调导致BBB通透性增加。MMP抑制可逆转BBB破坏并降低脑内IL-6和氧化损伤。CD8?T细胞在AD患者CSF中积累，与认知呈负相关；中性粒细胞在5xFAD和3xTg-AD小鼠脑中释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和IL-17；自然杀伤（NK）细胞耗竭可改善认知功能。
**The role of extracellular vesicles (EVs) in neuroinflammation（细胞外囊泡在神经炎症中的作用）**：细胞外囊泡（EVs）包括外泌体（~30-150nm）和胞外体（~50nm至>1μm），可双向穿越BBB，将外周免疫信号（如急性期蛋白CRP）和微生物成分（如细菌外膜囊泡OMV、肠道微生物EV（GMEV））传递至CNS，激活TLR2/TLR4和NF-κB通路。EVs携带Aβ、tau、神经颗粒蛋白等病理蛋白，促进病理传播和慢性神经炎症。ASC斑点也通过EVs释放，作为β-淀粉样蛋白和tau的交叉种子加速聚集。

**The overlap of innate and adaptive immune responses from infection and AD（感染与AD中先天和适应性免疫应答的重叠）**
全基因组关联研究（GWAS）中25%的AD风险基因与免疫相关，小胶质细胞的状态多样化。单细胞转录组学鉴定了多个小胶质细胞亚群，如增殖（Cluster 9）、抗炎（Cluster 5-6）、干扰素应答（Cluster 4）和抗原呈递（Cluster 7，CD74高表达，与疾病相关小胶质细胞DAM特征重叠）。线性泛素组装复合体（LUBAC）由HOIP、HOIL-1L和SHARPIN组成，调控TLR/TNF-α下游的NF-κB信号及NLRP3炎症小体启动，在AD脑中小胶质细胞和星形胶质细胞中表达增强。GWAS中SHARPIN和RBCK1基因与AD风险增加相关。适应性免疫方面，AD患者CSF中克隆扩增的CD8?效应记忆T细胞再表达CD45RA（TEMRA细胞），显示细胞毒性和促炎特征。Th1细胞在CSF中富集，与血浆神经丝轻链（NfL）水平负相关。CD3?T细胞在AD脑实质中与tau而非Aβ病理相关。

**Microbiota-gut brain axis and AD pathology（微生物群-肠-脑轴与AD病理）**
**Microbiota-gut-brain communication pathways and microbial metabolites（微生物群-肠-脑通讯通路与微生物代谢物）**：迷走神经（80-90%为传入纤维）介导肠道至脑的信号传递，通过短链脂肪酸（SCFAs）、细胞因子、LPS及5-羟色胺等激活孤束核（NTS）。SCFAs（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）由肠道菌群发酵产生，上调紧密连接蛋白（claudin-5、occludin）维持肠屏障和BBB完整性，并通过芳烃受体（AHR）信号抑制星形胶质细胞和小胶质细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α表达。胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）诱导抗菌肽。菌群失调时SCFA减少，导致屏障破坏和神经炎症。
**Translocation of bacterial components beyond the gastrointestinal tract drives systemic and neuroinflammation（细菌组分向胃肠道外的移位驱动系统和神经炎症）**：肠屏障损伤使LPS等细菌产物进入循环，在散发性肌萎缩侧索硬化（sALS）和AD患者血浆中升高。AD脑中LPS与Aβ1-40/42共定位，牙龈卟啉单胞菌和大肠杆菌LPS在神经元中积累。实验表明低浓度LPS或Aβ通过小胶质细胞TLR2/TLR4激活，产生TNF-α驱动神经炎症；LPS通过TLR4促进淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的淀粉样加工和tau病变。
**Hypothesis linking microbial amyloids and cross-seeding mechanisms in AD pathology（连接微生物淀粉样蛋白与AD病理中交叉引发机制的假说）**：细菌功能性淀粉样蛋白（如大肠杆菌curli纤维、铜绿假单胞菌FapC）可激活TLR2和TLR4引发NF-κB介导的促炎反应。在阑尾手术和肠道多菌感染模型中，APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积在130天后加剧，支持微生物淀粉样蛋白可能通过交叉引发加速AD病理。

**Conclusion and future directions（结论与未来方向）**
感染作为上游触发因素，通过NLRP3炎症小体激活、ASC斑点传播、BBB破坏、小胶质细胞和星形胶质细胞反应以及肠道菌群失调放大Aβ和tau病理。未来需通过纵向微生物组和代谢组学识别促神经退行性变的微生物和病毒特征，探索肠道来源EVs向脑运送炎症/致病货物的机制；治疗应聚焦抑制炎症小体、恢复SCFA产生菌群及保护肠屏障和BBB。免疫成像和多组学分析可实现感染驱动神经炎症的监测，常规疫苗接种作为免疫调节策略可能降低感染相关神经退行性风险，但需前瞻性和准实验研究进一步验证因果关系。