《Children》：Serum Neuron-Specific Enolase as a Prognostic Biomarker in Pediatric Convulsive Status Epilepticus: A Single-Center Retrospective Cohort Study
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背景/目的：血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一种神经元损伤的生物标志物，但其在儿童惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）中的预后作用仍不确定。研究人员评估了血
背景/目的：血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一种神经元损伤的生物标志物，但其在儿童惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）中的预后作用仍不确定。研究人员评估了血清NSE水平与短期神经结局之间的关联，通过内部bootstrap验证评估模型校准度，并检验NSE是否能提供超越已建立的临床严重程度评分的增量鉴别能力。方法：这是一项单中心回顾性队列研究，纳入2024年1月至2025年11月期间因CSE作为主要入院诊断而入住三级儿科重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）的1个月至18岁儿童。主要结局是出院时的不良神经结局，定义为从基线起在儿科脑功能分类（Pediatric Cerebral Performance Category，PCPC）评分中恶化≥1分（ΔPCPC ≥ 1）或院内死亡。研究人员建立了一个多变量逻辑回归模型，调整NSE、PRISM III、急性症状性病因和机械通气，并进行bootstrap乐观校正内部验证（2000次重采样）和正式校准评估。分别对院内死亡率和幸存者中的神经恶化进行单独模型分析作为次要分析。诊断操作特性报告时附有95% Wilson置信区间。该研究遵循STROBE和TRIPOD报告指南。结果：在纳入的132名儿童中（中位年龄26个月，56.1%为男性），60名（45.5%）出现不良神经结局，包括18例死亡（13.6%）。不良结局组的血清NSE显著更高（中位数22.0 vs. 14.4 μg/L；p < 0.001）。在主要多变量模型中，NSE（调整后OR 1.11 per μg/L；95% CI 1.06–1.19；p = 0.001）和PRISM III（调整后OR 1.15；95% CI 1.03–1.37；p = 0.013）与不良结局独立相关。该模型显示出可接受的校准度（Hosmer–Lemeshow p = 0.130）和bootstrap乐观校正AUC为0.759。NSE仍与院内死亡率（aOR 1.13）和幸存者中ΔPCPC ≥ 1（aOR 1.09）独立相关。单独NSE对不良结局的AUC为0.741（95% CI 0.65–0.82），对死亡率的AUC为0.885（0.79–0.96）。与单独PRISM III相比，PRISM III + NSE组合模型的AUC数值更高但未达到统计学显著性（0.784 vs. 0.726；DeLong p = 0.103）。结论：较高的血清NSE与儿童CSE患者短期不良神经结局和死亡率独立相关，包括在幸存者分析中。然而，目前的数据未显示NSE能提供超越PRISM III的临床意义增量预后价值，且所提出的截断值是在同一队列中推导并检验的，因此是乐观的。这些发现是假设生成的，需要在前瞻性多中心队列中进行外部验证，包括系列采样和长期神经发育随访，然后才能倡导常规临床使用。
**论文解读文章（基于《Children》发表的研究）**
**研究背景与问题**
惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus, CSE）是儿童最常见危及生命的神经急症之一，年发病率约为每10万儿童17–23例，以5岁以下儿童最高。尽管诊疗水平不断进步，儿童CSE仍伴随显著致残率，约22%的存活者出现神经后遗症，重症监护人群死亡率高达20%。长期随访队列显示，约四分之一的患儿在初次CSE发作后8年仍存在认知、行为或运动障碍。由于癫痫可诱导脑损伤，亟需能够量化急性神经元损伤并辅助早期预后分层的生物标志物。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）是一种主要存在于神经元和神经内分泌细胞胞浆中的糖酵解酶，神经元损伤后会释放至细胞外间隙并进入外周血，反映神经元膜完整性破坏。NSE在成人SE中已显示出预后价值，但儿童中证据有限且不一致，现有研究样本量小、方法学异质性高、生物标志物评估时间不统一，且未系统评估NSE是否在已建立的临床严重程度评分（如儿童死亡风险III, PRISM III）之外提供增量预后信息。因此，该研究旨在评估血清NSE水平与儿童CSE患者短期神经结局的关联，确定探索性截断值，并检验NSE是否提供超越PRISM III的额外预测价值。
**研究内容与主要结论**
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2024年1月至2025年11月期间因CSE入住加济安泰普市医院（土耳其东南部三级转诊中心）儿科重症监护病房（PICU）的132名儿童（年龄1个月至18岁）。主要结局定义为出院时不良神经结局：从基线起儿科脑功能分类（PCPC）评分恶化≥1分（ΔPCPC ≥ 1）或院内死亡。主要结论为：血清NSE（在PICU入院48小时内测定）与不良神经结局独立相关（调整后OR 1.11 per μg/L；95% CI 1.06–1.19；p = 0.001），对院内死亡率显示出良好区分度（AUC 0.885）。该关联在仅分析死亡率（n=132）和仅分析幸存者中神经恶化（n=114）的模型中均持续存在。探索性NSE截断值25.7 μg/L（接近机构正常上限25.0 μg/L）以高特异性（97.2%）和阳性预测值（93.3%）识别高风险患者，但敏感性有限（46.7%），符合“纳入”而非筛查模式。然而，NSE与PRISM III组合模型相比单独PRISM III未显著改善区分度（DeLong p = 0.103）。该研究发表在《Children》期刊。
**主要关键技术与方法**（不超过250字）
1. **单中心回顾性队列设计**：从加济安泰普市医院PICU连续筛选符合条件的CSE患儿，采用标准化数据收集表提取电子病历数据。
2. **NSE测定**：使用电化学发光免疫分析法（ECLIA）在Cobas e 411分析仪上检测入院48小时内首次血清NSE（参考范围上限25.0 μg/L）。
3. **临床严重度评分**：采用PRISM III评分（入院24小时内最差生理值）和PELOD-2评分（器官功能障碍评分）量化病情严重程度。
4. **结局评估**：由两位独立评估者（儿科神经科医生和儿科重症医生）根据标准化PCPC标准回顾性分配基线和出院PCPC评分，对NSE值设盲；一致性通过共识讨论解决。
5. **统计建模与内部验证**：构建多变量逻辑回归模型（调整NSE、PRISM III、急性症状性病因、机械通气），采用bootstrap乐观校正（2000次重采样）进行内部验证和校准评估（Hosmer–Lemeshow检验、校准图、Brier评分）；ROC分析确定Youden指数下的最优截断值，并采用DeLong法比较AUC。样本队列来源为前瞻性筛查但回顾性分析的全队列（n=132），无缺失数据用于主要模型。
**研究结果**（保留每个小标题并简要说明通过什么研究得出什么结论）
- **3.1 患者特征**：通过对158例CSE患儿的筛选，最终纳入132例，中位年龄26个月，56.1%为男性，整体死亡率13.6%。SE严重度分布为SE（52.3%）、难治性SE（RSE，35.6%）、超难治性SE（SRSE，12.1%）。最常见病因为热性SE（31.8%），其次为不明原因（20.5%）、CNS感染（17.4%）等。机械通气33.3%，中位PRISM III评分8（IQR 5–10）。EEG异常率80.0%，MRI异常率63.0%。
- **3.2 主要结局：出院时神经结局**：45.5%患者出现不良结局（18例死亡，42例存活但神经恶化）。不良结局组NSE中位数显著高于良好结局组（22.0 vs. 14.4 μg/L；p<0.001），同时PRISM III、PELOD-2、入院GCS、癫痫持续时间、乳酸、PICU住院时间、机械通气率、RSE/SRSE比例等也显著不同，但年龄、CRP、NSE采样时间无差异。
- **3.3 NSE与临床变量的相关性**：Spearman相关分析显示NSE与癫痫持续时间（r=0.325）、PRISM III（r=0.330）、PELOD-2（r=0.281）、PICU住院时间（r=0.324）均呈显著正相关（均p≤0.001）。
- **3.4 单变量与多变量逻辑回归**：单变量分析中NSE、PRISM III、PELOD-2、癫痫持续时间、入院GCS、乳酸、机械通气、RSE/SRSE分类、急性症状性病因、CRP均与不良结局显著相关。在主要简约模型（调整NSE、PRISM III、急性症状性病因、机械通气）中，NSE（aOR 1.109 per μg/L；p=0.001）和PRISM III（aOR 1.154；p=0.013）独立关联不良结局。在完整敏感性模型（额外调整RSE/SRSE、乳酸、NSE采样时间）中NSE效应一致（aOR 1.094；p=0.005），乳酸也成为独立预测因子（aOR 1.310；p=0.041）。
- **3.5 模型性能、内部验证与分层结局模型**：主要模型校准良好（Hosmer-Lemeshow p=0.130；Brier评分0.173）。bootstrap乐观校正后AUC从0.778降至0.759，校准斜率为0.900，校准截距为0.003（95% CI -0.41至0.44）。在仅死亡率模型（n=132，18个事件）中，NSE和PRISM III均与死亡率独立关联；在仅幸存者模型（n=114，42个事件）中，NSE仍与ΔPCPC≥1独立关联（aOR 1.09），PRISM III边界显著。乐观校正AUC分别为0.913和0.676。
- **3.6 ROC分析、预后截断值与采样时间敏感性**：NSE单独预测不良结局的AUC为0.741，Youden指数确定截断值25.7 μg/L，特异性97.2%，PPV 93.3%，敏感性46.7%，阳性似然比16.8。PRISM III单独AUC为0.726，PRISM III+NSE组合为0.784，DeLong p=0.103。NSE采样时间中位数17小时，与结局无显著关联（Mann-Whitney p=0.928），限制在24小时内采样（n=113）的AUC为0.763，与总体一致。
- **3.7 次要结局**：NSE水平随SE严重度升高（SE 13.6、RSE 19.9、SRSE 22.8 μg/L；p<0.001）。需机械通气者NSE更高（20.5 vs. 14.4 μg/L；p<0.001）。非幸存者NSE显著高于幸存者（33.4 vs. 16.1 μg/L；p<0.001），NSE预测死亡的AUC为0.885。Kaplan-Meier分析显示NSE≥25.7 μg/L组生存概率显著降低（log-rank p<0.001）。
- **3.8 按病因和影像学发现的亚组分析**：急性症状性病因组NSE中位数显著高于其他病因组（19.3 vs. 16.4 μg/L；p=0.019），不良结局也更常见（62.2% vs. 36.8%）。在可行EEG或MRI的亚组中，NSE在异常与正常结果间无显著差异，但方向一致为较高NSE。
**总结讨论与结论翻译**
讨论部分指出：该研究显示入院48小时内血清NSE与儿童CSE短期不良神经结局和死亡率独立相关，包括在幸存者分析中。探索性截断值25.7 μg/L以高特异性和PPV识别高风险患者，但敏感性有限，且与PRISM III组合后未显著改善区分度，故NSE不提供超越PRISM III的临床意义增量价值。NSE可能捕捉脑特异性损伤信息，但需在充分效力的多中心队列中验证。研究局限性包括单中心回顾性设计、NSE采样时间变异、结局仅基于出院时短期PCPC、截断值在同一队列推导和检验、缺乏连续EEG监测和互补生物标志物。未来需进行前瞻性多中心研究，包含标准化系列NSE采样、长期神经发育随访及病因分层分析。
**研究结论部分**（翻译）：
在这项纳入132名惊厥性癫痫持续状态儿童的单中心回顾性队列中，PICU入院48小时内测定的较高血清神经元特异性烯醇化酶与短期不良神经结局和院内死亡率独立相关，包括在仅分析幸存者神经恶化的模型中。探索性截断值25.7 μg/L以高特异性和强“纳入”特征识别高风险儿童，但敏感性有限。然而，NSE与PRISM III的组合并未显著改善单独PRISM III的区分度，目前数据未显示NSE能提供超越常规计算严重程度评分的临床意义增量预后价值。PRISM III价格低廉且可在床旁立即获取，仍应是儿童CSE的一线严重度评估工具。该截断值在同一队列中推导并检验，因此是乐观的；bootstrap乐观校正使AUC适度降低。这些发现具有假设生成性质，需要在前瞻性多中心队列中通过系列采样和长期神经发育随访进行外部验证，然后才能倡导在儿童癫痫持续状态中常规临床使用血清NSE作为预后生物标志物。
