识别精神分裂症患者中抗L1CAM自身抗体

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Identification of autoantibodies against L1CAM in patients with schizophrenia

　　

突触自身抗体（synaptic autoantibodies）已被牵连在一部分精神分裂症病例的病理生理学中。在精神分裂症中鉴定新型自身抗体可能因此提供对先前未被认识的疾病机制的见解。在此，研究人员报告了抗L1细胞粘附分子（L1CAM）自身抗体的存在，这是一种在神经元中表达的膜蛋白，有助于细胞粘附和突触形成。使用基于细胞的检测（cell-based assay），研究人员分析了387名精神分裂症患者和362名健康对照。抗L1CAM自身抗体在两个精神分裂症患者中检测到，但在健康对照中没有，并且也在脑脊液（CSF）中被鉴定。使用L1CAM缺失构建体的分析表明，L1CAM的Ig1结构域是这些自身抗体的主要靶点。从这些患者中纯化的IgG注射到小鼠脑脊液中与认知表现受损相关。抗L1CAM自身抗体阳性的患者也表现出明显的认知缺陷。总之，这些发现表明抗L1CAM自身抗体可能与一小部分精神分裂症病例的疾病机制相关。

**研究背景**
精神分裂症是一种病因异质性高的精神疾病，其发病机制尚未完全阐明。近年来，自身免疫机制被认为在一部分精神分裂症病例中发挥重要作用。已有研究表明，针对神经元表面受体（如N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）、γ-氨基丁酸受体（GABA受体））以及神经粘附分子（如NCAM1、NRXN1）的自身抗体在精神分裂症患者中被检测到，并可诱发动物模型中的认知和行为异常。然而，L1细胞粘附分子（L1CAM）——一种在神经元中表达、参与细胞粘附和突触形成的免疫球蛋白（Ig）超家族成员——是否成为自身抗体靶点尚不清楚。鉴于L1CAM在神经发育和突触可塑性中的关键作用，以及其胞外Ig结构域可能易于被抗体结合，研究人员提出假设：精神分裂症患者中可能存在针对L1CAM的自身抗体，并具有临床意义。该论文发表在《Brain, Behavior, 》。

**研究方法（不超过250字）**
研究人员从2016年4月至2021年12月期间，收集了387名符合DSM-5诊断标准的精神分裂症患者（来自东京科学大学医院等多家机构）和362名健康对照者的血清样本，以及部分患者的脑脊液（CSF）。主要采用基于细胞的检测（cell-based assay）方法，用表达全长L1CAM的HeLa细胞进行免疫细胞化学染色，以筛查血清和CSF中的抗L1CAM自身抗体。通过构建L1CAM结构域缺失突变体（缺失Ig1-Ig6、FNIII1-5等结构域）进行表位定位。从抗体阳性患者血清中纯化免疫球蛋白G（IgG），并通过鞘内注射（intrathecal injection）注入8周龄雄性C57BL/6J小鼠的脑脊液（CSF）中，随后进行Y迷宫测试（Y-maze test）、旷场测试（open field test）、高架十字迷宫测试（elevated plus maze test）和预脉冲抑制测试（prepulse inhibition test）等行为学检测。

**研究结果**

**抗L1CAM自身抗体的鉴定**
通过基于细胞的检测，研究人员在387名精神分裂症患者中有2名患者的血清中检测到抗L1CAM自身抗体，而在362名健康对照中未检测到。其中1名抗体阳性患者的CSF中也检测到相同抗体。统计分析显示两组间无显著差异（p=0.50）。该自身抗体不与其他突触分子（如NCAM1、NLGN1-4、ephrin B1-B3、ERBB4、NRG1、NMDA受体NR1/NR2亚基、GABA_A受体α1亚基）发生交叉反应。

**临床特征**
两名抗L1CAM自身抗体阳性患者均表现为持续一年以上的幻觉和妄想，并伴有显著认知缺陷，其精神分裂症认知简短评估（BACS）综合Z评分分别为-3.07和-2.94，远低于典型精神分裂症患者的-1到-2范围。患者1的脑电图（EEG）显示弥漫性慢波（基础节律7 Hz），CSF检查发现总蛋白升高（67 mg/dL）和白蛋白升高（232 mg/L），但细胞数正常，无其他炎症标志物。患者2合并糖尿病，但均无自身免疫性疾病或恶性肿瘤病史。

**表位定位**
利用L1CAM缺失构建体进行结构域映射分析，结果显示抗L1CAM自身抗体特异性识别L1CAM的Ig1结构域，而非其他Ig结构域或纤维连接蛋白III型（FNIII）结构域。

**小鼠行为学效应**
将从两名抗体阳性患者血清中纯化的IgG（以及来自健康对照的IgG和未处理组）注射到雄性C57BL/6J小鼠的脑脊液中。一周后，Y迷宫测试显示，接受患者IgG的小鼠自发交替率显著降低（单因素方差分析：F(3,36)=11.17, p=3.55×10^-5，η²=0.48；事后检验：患者组与对照组比较p<0.01），表明认知功能受损。而旷场测试、高架十字迷宫测试和预脉冲抑制测试中，各组间在自主活动、焦虑样行为和感觉运动门控方面无显著差异。

**讨论与结论**
讨论部分指出，L1CAM在突触形成和大脑发育中发挥关键作用，其功能缺失可导致人类智力障碍，而L1cam基因敲除小鼠也表现出认知缺陷。本研究中，抗L1CAM自身抗体可能通过直接干扰L1CAM功能或间接影响小胶质细胞活性、神经炎症和突触修剪来介导认知损伤。此类自身抗体可能定义了精神分裂症中一种新的自身抗体相关亚型，与NCAM1和NRXN1自身抗体类似，但两者在Ig1结构域表位上有序列特异性差异。研究局限性包括：抗体阳性率低（约0.5%），仅2例阳性患者；不能排除其他未检测自身抗体的贡献；仅使用雄性小鼠；行为学分析主要针对认知领域，未全面评估其他精神分裂症核心症状。未来需要更大规模队列和机制研究来验证这些发现。

研究结论部分翻译：总之，研究人员在两个精神分裂症患者中鉴定出抗L1CAM自身抗体。未来需要更大规模队列的研究来阐明其临床意义和在疾病机制中的潜在作用。