甲状腺功能对大脑皮层结构的因果效应：一项双样本孟德尔随机化研究

《IBRO Neuroscience Reports》：Causal effect of thyroid function on cortical brain structure: a two-sample Mendelian randomization study

　　

背景 甲状腺功能异常变异与脑结构之间的因果关系仍不明确。研究人员拟采用孟德尔随机化（MR）方法探究这一因果联系。

方法 自身免疫性甲状腺功能异常的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据来自FinnGen数据库，包括自身免疫性甲状腺功能亢进（N = 2,190）和自身免疫性甲状腺功能减退（N = 49,055）。大脑皮层面积和厚度的GWAS汇总统计数据来自Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis（ENIGMA）联盟（N = 51,665）。主要分析方法为逆方差加权（IVW），并辅以加权中位数法、MR-Egger回归、MR多效性残差和离群值分析。研究人员进一步开展了若干敏感性分析，以判定异质性和多效性。

结果 对于自身免疫性甲状腺功能减退（暴露），在以下脑区观察到其与皮层厚度（结局类型）存在显著因果关联：三角部（pars triangularis，β = -0.003，95% CI: -0.005 至 -0.001，P_TH = 0.023；P_TH：皮层厚度的P值）、后扣带回（posterior cingulate，β = 0.003，95% CI: 0.000 至 0.006，P_TH = 0.034）以及横颞回（transverse temporal，β = 0.006，95% CI: 0.002 至 0.010，P_TH = 0.004；β = 0.006，95% CI: 0.001 至 0.011，P_TH = 0.010）。对于自身免疫性甲状腺功能亢进（暴露），在内嗅皮层（entorhinal，β = -2.576，95% CI: -4.714 至 -0.437，P_SA = 0.018；P_SA：皮层表面积的P值）、额极（frontal pole，β = -1.195，95% CI: -2.118 至 -0.271，P_SA = 0.011）、外侧枕叶（lateral occipital，β = -15.787，95% CI: -31.171 至 -0.403，P_SA = 0.044）、舌回（lingual，β = -10.778，95% CI: -20.888 至 -0.668，P_SA = 0.037）、中央后回（postcentral，β = -16.360，95% CI: -28.410 至 -4.309，P_SA = 0.008）、中央前回（precentral，β = -16.089，95% CI: -29.281 至 -2.897，P_SA = 0.017）和顶上小叶（superior parietal，采用全局加权；β = 11.360，95% CI: 0.435 至 22.285，P_SA = 0.042）的皮层表面积上观察到显著因果关联。此外，自身免疫性甲状腺功能亢进还与内嗅皮层（β = 0.009，95% CI: 0.000 至 0.018，P_TH = 0.039）和后扣带回（β = 0.004，95% CI: 0.001 至 0.008，P_TH = 0.025）的皮层厚度存在因果关联。这些发现经敏感性分析验证后仍具有可靠性。

结论 这些发现提示，自身免疫性甲状腺功能亢进和自身免疫性甲状腺功能减退可能对大脑皮层特定区域的表面积和厚度具有潜在因果效应，但要全面理解这种关系的本质，仍需进一步研究。

该文发表于《IBRO Neuroscience Reports》，围绕甲状腺功能异常与大脑皮层结构改变之间是否存在因果联系这一关键问题展开。既往研究已提示甲状腺激素在脑发育与脑功能维持中具有重要作用，相关受体广泛分布于海马、前额叶皮层和丘脑等脑区；实验研究也表明，母体T4降低可扰乱胎儿神经元正常的皮层分层迁移。因此，甲状腺功能异常可能影响脑结构的发育、维持及其功能状态，并进一步关联认知、情绪和行为异常。然而，以往关于甲状腺疾病与脑结构关系的研究主要依赖观察性研究，普遍存在样本量较小、研究设计异质性较强、混杂因素较多以及难以排除反向因果等问题。尤其是甲状腺疾病常伴随抑郁、焦虑、脑血管事件及代谢异常等情况，这些因素本身也会影响脑结构，从而限制了传统流行病学研究对因果关系的判定能力。基于此，开展能够利用遗传工具变量推断终生暴露效应的孟德尔随机化（MR）研究，具有明确的方法学必要性。

研究人员利用双样本孟德尔随机化（two-sample MR）框架，系统评估自身免疫性甲状腺功能亢进和自身免疫性甲状腺功能减退对大脑皮层表面积与皮层厚度的潜在因果影响。研究的核心目的有二：其一，明确遗传预测的甲状腺功能异常是否会因果性影响皮层厚度、皮层表面积或两者；其二，比较自身免疫性甲状腺功能亢进与自身免疫性甲状腺功能减退在影响模式上是否存在差异。研究结果显示，两类甲状腺功能异常对大脑皮层结构的影响并不一致：自身免疫性甲状腺功能减退主要与特定脑区皮层厚度相关，而自身免疫性甲状腺功能亢进更多与皮层表面积相关，同时也影响少数脑区的皮层厚度。这一发现为“甲状腺—脑轴”的结构基础提供了遗传流行病学证据，并提示脑磁共振成像（MRI）在甲状腺功能异常相关神经精神并发症的早期识别中可能具有价值。

研究所采用的关键技术方法主要包括：第一，暴露数据取自FinnGen数据库，包含欧洲人群自身免疫性甲状腺功能减退GWAS数据和自身免疫性甲状腺功能亢进GWAS数据；第二，结局数据取自ENIGMA联盟基于MRI测量的大脑皮层结构GWAS汇总统计，纳入51,665名个体，研究中使用其中欧洲祖源参与者的Meta分析结果；第三，依据P < 5×10^?8筛选单核苷酸多态性（SNP），并经连锁不平衡（LD）剪枝和F统计量检验去除弱工具变量；第四，以逆方差加权（IVW）为主分析方法，并联合加权中位数法、MR-Egger回归、MR-PRESSO、Cochran’s Q检验及leave-one-out分析进行稳健性评估。

在结果部分，论文首先说明了工具变量的筛选与优化过程。研究人员在预测甲状腺功能亢进的遗传变量中识别到可能与混杂因素相关的多效性位点，并据此剔除了rs2476601；在预测甲状腺功能减退时，剔除了与大脑皮层基因表达相关的rs1990760和rs7574865，以降低水平多效性（horizontal pleiotropy）带来的偏倚。最终，自身免疫性甲状腺功能亢进使用10个SNP作为工具变量，自身免疫性甲状腺功能减退使用161个SNP，且F统计量均大于10，表明工具变量强度充分。

在“全局水平分析”中，研究人员对全脑皮层表面积和全脑皮层厚度进行了MR分析。结果表明，无论是自身免疫性甲状腺功能亢进还是自身免疫性甲状腺功能减退，均未与全局皮层表面积或全局皮层厚度存在显著因果关联。该结果提示，甲状腺功能异常对脑结构的影响并非表现为整个大脑皮层的弥漫性改变，而更可能局限于特定功能分区。

在“局部脑区分析：自身免疫性甲状腺功能减退”中，研究显示其因果效应主要集中于皮层厚度，而非皮层表面积。考虑全局加权时，三角部（pars triangularis）、后扣带回（posterior cingulate）和横颞回（transverse temporal）的皮层厚度与自身免疫性甲状腺功能减退存在显著因果关联；不考虑全局加权时，横颞回皮层厚度同样显示显著关联。上述结果说明，自身免疫性甲状腺功能减退对脑皮层结构的影响更倾向于厚度维度，并且横颞回是较为稳定的受影响脑区。

在“局部脑区分析：自身免疫性甲状腺功能亢进”中，研究发现其与皮层表面积的关联更为广泛。未进行全局加权时，内嗅皮层、额极、外侧枕叶、舌回、中央后回和中央前回的皮层表面积均显示显著因果关联，且方向多为表面积减小；在考虑全局加权后，顶上小叶的皮层表面积也表现出显著关联。与此同时，内嗅皮层和后扣带回的皮层厚度亦与自身免疫性甲状腺功能亢进存在显著因果联系。该结果表明，自身免疫性甲状腺功能亢进的结构影响模式更复杂，主要涉及感觉运动、视觉联络及边缘系统相关脑区。

在“敏感性分析与稳健性评估”中，研究人员采用Cochran’s Q检验评估异质性，采用MR-Egger截距检验评估水平多效性，并结合leave-one-out分析和漏斗图进行稳健性检验。结果显示，在具有统计学意义的脑区中，未发现明显异质性或水平多效性证据，提示主要结果具有较好的稳健性和可信度。

论文讨论部分指出，甲状腺激素在神经元迁移、髓鞘形成、突触形成以及脑稳态维持中具有关键作用，因此甲状腺功能异常引发的皮层结构改变具有生物学合理性。研究结果提示，后扣带回在甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退中均受到影响，而该区域与记忆、意识和情绪相关网络密切相关；三角部、顶上小叶和横颞回等区域的改变，则可能与语言、注意、感觉整合和空间认知功能异常相关。对于甲状腺功能亢进，受影响脑区还包括内嗅皮层、额极、外侧枕叶、舌回、中央前回和中央后回，这些脑区涉及记忆、空间导航、视觉加工、躯体感觉处理及执行控制等功能。整体来看，甲状腺功能减退主要关联皮层厚度改变，而甲状腺功能亢进更多关联皮层表面积改变，提示两者可能具有不同的脑结构影响模式。

论文亦明确指出若干局限性：其一，区域水平分析未进行多重检验校正，因此研究结果更适合作为假设生成性证据；其二，尽管采用PhenoScanner和MR-PRESSO等方法，残余水平多效性仍无法被完全排除；其三，研究仅涵盖自身免疫性甲状腺功能亢进和自身免疫性甲状腺功能减退，未涉及亚临床或非自身免疫性病因；其四，FinnGen与ENIGMA数据主要来自欧洲人群，外推至其他祖源人群时需谨慎；其五，皮层结构数据源于横断面MRI测量，无法反映动态变化；其六，GWAS汇总数据无法按性别、年龄或甲状腺激素水平进行分层分析。

研究结论部分可译为：这项具有开创性的MRI分析全面考察了甲状腺功能异常与大脑皮层结构之间的关联。结果显示，存在显著的因果关联，提示甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进均与皮层厚度存在因果联系。这些发现为将脑MRI用作甲状腺功能异常个体神经精神障碍早期诊断工具开辟了新的可能性。未来仍需进一步研究，以阐明连接甲状腺功能与脑功能改变的潜在机制。