综述：机械取栓术中操作相关血管痉挛与再灌注易损性

《Frontiers in Neurology》：Procedure-related vasospasm and reperfusion vulnerability during mechanical thrombectomy

　　

机械取栓（Mechanical Thrombectomy, MT）已重塑由大血管闭塞（Large-Vessel Occlusion, LVO）导致的急性缺血性卒中的治疗格局，然而成功的血管造影再灌注并不总能转化为有意义的神经功能恢复。具有里程碑意义的随机试验及“多项血管内卒中试验中评估的高效再灌注（Highly Effective Reperfusion Evaluated in Multiple Endovascular Stroke Trials, HERMES）”患者水平荟萃分析确立了MT的标准治疗地位，同时也凸显了在技术成功再通背景下组织水平挽救不全的持续问题。操作相关血管痉挛通常被视作短暂的术中并发症，常采用动脉内钙通道阻滞剂处理，极少被纳入再灌注失败的更广泛生物学机制中探讨。在本小型综述中，研究人员提出，血管内机械取栓（Endovascular Thrombectomy, EVT）期间的血管痉挛应被重新解读为一种更复杂再灌注失败状态的可视化标志。这种状态可能涵盖内皮损伤、远端栓塞、炎性白细胞-内皮相互作用、富含血小板的微血栓、周细胞介导的毛细血管收缩以及微血管无复流。在此框架下，动脉内血管扩张剂值得重新审视，不仅因其能够恢复传导血管的管径，还因其可能影响组织灌注的质量。这一观点对磷酸二酯酶-3（Phosphodiesterase-3, PDE3）抑制剂（如米力农）尤为相关，其药理特性兼具血管扩张作用与经生物学证实的血小板活性调节能力。除传导血管舒张外，此类药物可能作用于宏观血管再通与微血管再灌注的交界面。研究人员提出，操作相关血管痉挛或可识别出一类特殊患者群体——该类患者在成功再通后仍无法获得有效的微血管再灌注；未来研究应采用超越血管造影再通的终点指标，将组织灌注、梗死演变及功能结局纳入评估范围，以验证血管扩张剂策略的价值。

引言

2015年三项关键取栓试验——包括《强调缩短CT至再通时间的前循环近端闭塞小核心急诊血管内治疗（Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion With Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times, ESCAPE）》《SWIFT PRIME》及《EXTEND-IA》，连同随后的HERMES协作组研究，共同确立了EVT作为前循环LVO卒中的有效治疗手段。与此同时，改良脑梗死溶栓分级（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）等再灌注分级被广泛采纳为手术成功的基准指标。然而，后续临床与影像学研究表明，成功的血管造影再灌注并不必然等同于有效的组织挽救或良好的神经功能恢复。这一认知催生了“无效再通”“临床无效再灌注”及“组织水平无复流”等相关概念，即宏观血管再通可能与持续的下游低灌注并存。这种不匹配通常与远端栓塞、反复器械操作及成功再通后持续存在的微血管功能障碍相关联。尽管操作相关血管痉挛为术者所熟知，但其在概念层面的受关注程度显著不足。EVT并发症综述虽均将血管痉挛列为器械相关不良事件，但多将其描述为短暂、可控且临床重要性次于取栓本身的现象。这种界定可能过于狭隘。日益增长的血管痉挛相关研究提示，EVT期间的血管痉挛与技术难度高的手术、反复器械操作及较差的手术或影像学结局相关，尽管血管造影痉挛与微血管无复流之间的直接证据仍有限且未被证实。因此，本综述的核心论点并非认为操作相关血管痉挛是微血管无复流的决定性证据，而是其或可识别出一类具有更高再灌注易损性的取栓手术。在此框架下，血管造影痉挛被视为技术难度高、伴随反复器械操作、血管壁刺激、内皮扰动及其他与再灌注易损性相关过程的潜在术中征象。这些过程已被独立证实与不完全的组织水平再灌注相关，尽管血管造影痉挛与毛细血管无复流之间的直接机制关联尚未被证实。据此，动脉内血管扩张剂不应被解读为无复流的已验证疗法，而应被视为辅助用药，其对血管张力、血小板活性或微循环生理的作用值得进一步研究。目前尚无临床或影像学生物标志物研究将血管造影痉挛验证为EVT期间微血管无复流的替代标志物。

操作相关血管痉挛的发生频率、预测因素及临床信号

操作相关血管痉挛在取栓术中已被充分认知，尤其在年轻患者、远端或中等血管操作及需要多次通过或支架取栓器与血管壁更强交互的手术中更为常见。现有系列研究报道的EVT期间操作相关血管痉挛发生率因患者选择、取栓技术及定义差异而有所不同，但通常介于约3%至10%之间。尽管并非最常见的EVT并发症，血管痉挛仍具临床相关性，因其常发生于涉及反复血管操作或多pass的技术难度较高的手术中。一项单中心分析显示，年轻、术前残疾程度较低、取栓操作次数更多及支架取栓器通过次数更多是前循环EVT中血管痉挛的预测因素。调查数据进一步表明，神经介入医师对血管痉挛临床重要性的认知存在分歧，这本身就具有提示意义：实践异质性往往反映证据缺口而非现象无关紧要。临床结局数据日益难以被忽视。Jesser等人的回顾性单中心队列研究显示，动脉内尼莫地平可有效缓解血管造影痉挛，但发生痉挛的患者仍表现出更大的梗死进展及更差的随访ASPECTS评分，提示血管造影改善可能低估了下游损伤。后续一项预防性策略——在导引导管冲洗液中添加尼莫地平——与更低的血管痉挛发生率相关，且无明显的临床危害，提示血管痉挛至少部分可被调控。最为重要的是，在多中心“缺血性卒中血管内治疗（Endovascular Treatment in Ischemic Stroke, ETIS）”注册研究中，Ferhat等人分析了13678例接受EVT治疗的患者，发现需要使用动脉内尼莫地平的血管痉挛与更低的极佳预后概率及更低的完美mTICI 3级再灌注概率相关，其中颅内血管痉挛的负向信号最强。这些观察结果与更广泛的手术数据一致。器械相关并发症研究长期将血管痉挛与夹层、穿孔及新区域栓塞并列提及。尽管仅凭回顾性分析无法确立因果链，但血管痉挛、多次通过及更差替代或临床结局之间的反复关联提示，血管痉挛或与手术应激及再灌注易损性相关。重要的是，这种关联不应被解读为因果证据。血管痉挛更可能代表技术难度高的取栓手术中非特异性的手术复杂性、反复器械操作、远端导航或血管壁刺激的标记。

从血管造影痉挛到组织水平无复流

血管痉挛值得进一步关注的一个重要原因是，卒中治疗的成功并不完全取决于近端动脉的再通。Ter Schiphorst等人证实，取栓术后即使实现完全再通，仍存在组织无复流现象，直接将完全的宏观血管再通与治疗后的影像学持续微血管低灌注联系起来。这一临床观察契合“临床无效再灌注”的更广泛概念，即成功的血管内再通未能带来功能获益，因为组织水平的再灌注仍不完全或不稳定。现代卒中无复流文献为此解读提供了机制性框架。Sperring等人综合了卒中再通后无复流的实验与转化证据，强调内皮肿胀、微血栓、白细胞栓塞、周细胞收缩、血管运动调节丧失及血脑屏障损伤是汇聚机制。Mujanovic等人的系统综述与荟萃分析表明，无复流并非仅存在于临床前阶段的边缘现象，而是再灌注治疗后可检测到的、与更差结局相关的临床现象。Jia等人的当代综述进一步强调，微血管阻塞可能在溶栓与取栓后持续存在，且该领域仍缺乏标准化的定义、测量方法及治疗方案。在此背景下，操作相关血管痉挛不应被视为与微血管无复流同义。血管痉挛伴发的远端灌注减少可直接由上游动脉狭窄解释，并不一定意味着毛细血管水平的功能障碍。尽管如此，在某些伴随内皮损伤、远端栓塞、炎症激活或微血管再开通受损的手术中，血管痉挛可能与更广泛的再灌注异常共存。严重血管痉挛可能一过性损害远端血流动力学并增加后续器械导航的难度，但血管造影痉挛是否直接导致毛细血管水平无复流仍不确定。更重要的是，血管痉挛可能代表了技术难度高的取栓手术中更广泛的操作及内皮扰动的血管造影表现。一旦采纳这一更广阔的框架，关键问题便从“狭窄的动脉是否松弛？”转变为“组织灌注是否恢复正常？”

生物学合理性：内皮损伤、炎症、远端栓塞与毛细血管衰竭

动脉壁机械损伤具有生物学合理性且日益被文献记录。Abraham等人应用高分辨率对比增强血管壁MRI，在支架取栓术后显示治疗节段存在与血管壁损伤一致的信号强化。远端栓塞是另一相关机制：Chueh等人通过体外实验证明，支架取栓与抽吸策略均可产生远端栓塞碎片，可能促成下游微血管阻塞。Renú等人的研究进一步支持该观点，其结果显示成功取栓（mTICI 2b/3）后辅助动脉内阿替普酶可改善90天结局，很可能通过减少远端微血管阻塞所致的无复流实现。反复通过会进一步恶化生物学与临床图景；Baek等人报道，≥5次支架取栓器通过在成功再通与功能结局层面均变为徒劳，强化了过度机械操作可能使手术从“挽救”转向“损伤”的观点。无复流生物学补充了更早期但基础性的微血管证据。Mori等人在灵长类模型中证实，抑制多形核白细胞黏附可抑制局灶性脑缺血后的无复流，直接提示白细胞-内皮相互作用参与微血管阻塞。Okada等人随后证实局灶性脑缺血后再灌注相关P-选择素与细胞间黏附分子-1的表达，为内皮激活与白细胞介导的毛细血管栓塞之间的机制联系提供了证据。近期，Shrouder等人应用纵向双光子成像显示，持续性周细胞功能障碍直接导致卒中后毛细血管无复流，强化了毛细血管收缩并非仅是理论推测，而是具有结构性介导与持续性的概念。综合来看，这些数据支持一个统一模型：EVT可在血栓清除层面取得成功，却留下再灌注生物学的重要组分未解决——血管壁创伤可能引发血管收缩；栓塞碎片可向远端播散；激活的内皮可能招募白细胞与血小板；周细胞可能在前循环再通后继续收缩毛细血管。在此模型下，血管痉挛的临床重要性并非源于每一处狭窄节段都直接导致梗死进展，而是因为其可能发生于具有更高再灌注易损性及组织水平灌注不稳定的手术中。

动脉内血管扩张剂在宏观-微血管交界面中的作用

当前临床实践中，针对操作相关血管痉挛最常用的动脉内血管扩张剂是钙通道阻滞剂，如尼莫地平、尼卡地平和维拉帕米。当代EVT血管痉挛相关文献以尼莫地平为主，既作为靶向解救治疗，也作为导管冲洗液中的预防用药。此类药物之所以受欢迎，是因为其能快速可见地松弛痉挛的传导血管并恢复管腔直径。这种实用疗效解释了为何许多术者在缺乏标准化方案的情况下仍使用此类药物。然而，传导血管痉挛的缓解不应被误认为是微血管灌注恢复的证明。Jesser等人与Ferhat等人的研究在此方面尤其具有启示性：尼莫地平治疗的血管痉挛常在血管造影上得到缓解，但相关患者仍表现出更差的梗死演变或结局信号。这并非证实尼莫地平有害，而是提示单纯的血管造影血管扩张可能是不充分的终点。如果血管痉挛嵌套于内皮损伤与无复流的更广泛综合征中，那么主要作用于近端平滑肌的血管扩张剂可能改善表象，却无法完全纠正生物学异常。正是这一概念局限促使EVT血管扩张剂研究需要被重构。未来的研究不应再询问哪种药物最能消除可见痉挛，而应询问哪种药物能最有效地恢复再灌注质量——以组织水平灌注、梗死进展、出血转化及神经功能恢复来衡量。这也正是兼具抗血小板或微血管效应的血管扩张剂变得尤为值得探索的原因。

米力农、PDE3抑制与抗血小板维度

米力农的药理学特性不同于钙通道阻滞剂。作为一种PDE3抑制剂，其通过升高细胞内环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）产生血管扩张作用，同时对血小板活化与聚集具有确切效应。Barradas等人证实，米力农在体外可抑制人血小板形态改变、聚集及血栓素A₂合成；Horn等人则证明PDE3抑制可调节血小板-单核细胞聚集体形成，凸显其与血小板-炎症通路的交互作用。这种双重机制在无复流的背景下具有概念相关性，因为微血管阻塞被认为除白细胞栓塞与毛细血管收缩外，还涉及富含血小板的微血栓。因此，兼具次级血小板调节特性的血管扩张剂可能在两个互补层面发挥作用：恢复传导血管管径与减轻微血管血小板活性。支持该生物学合理性的证据来自Hase等人的研究，其证实另一种PDE3抑制剂西洛他唑可减少实验性局灶性脑缺血中的无复流与出血转化。在EVT相关血管痉挛的背景下，关键点并非米力农已成为LVO卒中的既定抗血小板疗法——事实并非如此。关键在于，米力农占据了一个比单纯传导血管扩张剂机制更丰富的空间。其生物学特性支持一个值得在操作相关血管痉挛中进行专门检验的假说，因为后者可能正是大血管狭窄与微血管阻塞之间的界面综合征。动脉瘤性蛛网膜下腔出血领域的临床经验进一步支持了米力农在神经血管痉挛中的临床可行性，动脉内与全身给药均与血管造影及临床改善相关。

为何米力农在EVT血管痉挛中具有假说生成意义

米力农在蛛网膜下腔出血血管痉挛文献中已有充分描述。Arakawa与Fraticelli的早期病例系列报道了动脉内联合静脉米力农策略用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的血管造影与临床改善。Lannes等人随后规范了蒙特利尔神经医院的方案，Lakhal等人则通过MILRISPASM前后对照研究提供了更强的观察性证据。这些研究属于不同的疾病领域，不能直接移植到接受EVT治疗的缺血性卒中中。然而，它们证明米力农在神经血管痉挛中是可行的，且其脑血管效应并非仅是理论上的。因此，其转化相关性仍处于探索阶段：取栓术中的操作相关血管痉挛可能是一种特殊场景，米力农兼具的血管扩张与血小板调节作用值得进一步研究。在此背景下，米力农不应被研究为取栓的替代品，也不应作为常规抗血小板策略，而应作为当手术很可能已损伤血管壁并威胁下游灌注时的靶向辅助用药。一个合理的假说是，米力农可能在多次通过后发生颅内血管痉挛、怀疑远端栓塞或尽管mTICI分级较高但仍存在不完全组织再灌注的患者中尤其有价值。同时，该领域应避免夸大表述。现有卒中EVT文献并未确立米力农对操作相关血管痉挛的有效性，也未证明任何抗血小板效应能转化为更好的毛细血管再灌注。米力农仍具有假说生成意义，是因为其机制与无复流涉及的生物学通路相交汇，而非因为目前存在EVT结局证据。此外，米力农给药需在严格临床监护下进行，因其已知与外周血管扩张及全身性低血压相关，尤其是在全身给药及较高剂量时。

小型综述框架下的研究议程

基于该框架可衍生出若干具体研究重点。首先，应对血管痉挛进行更严格的分型，包括部位（颅内vs.颈部）、严重程度、发生时机、相关通过次数，以及与远端栓塞或血管壁损伤的共存情况。其次，研究应超越血管扩张剂即刻后的血管造影表现，纳入组织水平再灌注指标，如灌注成像、梗死进展及术后血流动力学评估。第三，应规范比较药理学研究：可在预设的EVT血管痉挛队列中比较尼莫地平或其他钙通道阻滞剂与米力农，同时追踪血压影响、出血事件及功能结局。最后，试验设计应反映潜在生物学机制。未来EVT血管扩张剂研究不应简单纳入所有存在血管造影狭窄的患者，而应聚焦于血管痉挛最可能标记再灌注失败的人群——例如颅内痉挛、多次器械通过、mTICI-灌注不匹配或早期影像学提示无复流的患者。该框架有望帮助未来研究更好地明确患者选择、终点设定及EVT相关血管痉挛的辅助血管扩张剂策略。

结论

取栓术中的操作相关血管痉挛可能代表了一种手术特征的血管造影征象——这类手术具有更高的再灌注易损性，包括血管壁损伤、远端栓塞负荷、内皮激活及微血管功能障碍。在此框架下，动脉内血管扩张剂的探索不仅应着眼于血管造影痉挛的缓解，还应关注其对组织水平再灌注的潜在影响。钙通道阻滞剂仍是当前EVT实践中描述最充分的用药，但米力农作为一种假说生成性辅助用药尤为引人关注，因为PDE3抑制在生物学上为血管扩张与血小板调节之间提供了合理的桥梁。尽管血管造影痉挛与毛细血管无复流之间的直接机制关联尚未被证实，但观察到的血管痉挛、手术复杂性及不良结局之间的关联值得进一步研究。未来的研究应评估，将血管痉挛识别为再灌注易损性的标志，能否改善EVT中的患者选择、终点设定及辅助治疗设计。