《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The gut–brain axis: mechanisms linking intestinal dysbiosis with stroke
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肠道菌群已成为免疫、代谢及神经炎症过程的关键调控因子，通过肠-脑轴（gut-brain axis）对中枢神经系统（CNS）功能产生显著影响。越来越多的证据表明，肠道菌群失调（gut dysbiosis）不仅在脑卒中发生前即已出现并加重其严重程度，还可由脑卒中本
肠道菌群已成为免疫、代谢及神经炎症过程的关键调控因子，通过肠-脑轴（gut-brain axis）对中枢神经系统（CNS）功能产生显著影响。越来越多的证据表明，肠道菌群失调（gut dysbiosis）不仅在脑卒中发生前即已出现并加重其严重程度，还可由脑卒中本身所诱导，从而形成一个双向且自我强化的病理循环。菌群来源的代谢物，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）和色氨酸衍生物，可调节小胶质细胞（microglia）和边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages, BAMs）的活化状态，从而塑造神经炎症反应和组织修复机制。尽管小胶质细胞在该领域已被广泛研究，但BAMs——尤其是血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages, PVMs）——的作用相对研究不足，尽管它们在维持血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）完整性和免疫监视中发挥关键作用。此外，饮食模式强烈影响菌群组成，并进而影响CNS内的免疫反应。综上所述，这些发现将肠道菌群定位为脑卒中脑驻留免疫细胞的动态调控因子，并强调针对饮食和菌群的干预措施作为有前景的治疗策略。
该论文系统阐述了肠-脑轴在脑卒中病理生理中的作用机制，核心内容围绕肠道菌群与脑卒中之间的双向相互作用展开。
**引言**
论文首先介绍了肠道菌群作为多种生理功能调控因子的重要性，指出菌群组成受分娩方式、年龄、抗生素使用、饮食及环境暴露等多种因素影响。肠-脑轴作为连接肠道微生物与中枢神经系统的关键通讯通路，在神经免疫和神经退行性疾病中具有核心地位。菌群代谢物可影响神经发育、行为、成年神经发生及CNS免疫反应。神经炎症是缺血性脑卒中（ischemic stroke）的主要特征之一，该疾病以细胞死亡和促炎标志物产生为特点，是全球死亡和长期残疾的主要原因。脑缺血引发的炎症反应既具有保护作用也存在有害效应，这种复杂性使得免疫调节治疗策略面临挑战。在此背景下，肠-脑轴成为调控神经炎症和脑卒中结局的潜在替代策略。
**脑卒中背景下的肠道菌群与神经炎症**
该部分详细阐述了肠-脑轴通讯的双向性和多途径特征，包括迷走神经（vagus nerve）直接神经环路、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴神经内分泌机制以及更广泛的内分泌信号网络。微生物代谢物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），被视为可进入循环系统并调节CNS功能的关键介质。
缺血性脑卒中的病理生理过程涉及血流中断导致的氧气和葡萄糖剥夺，进而引发兴奋性毒性和细胞死亡级联反应。重要的是，脑卒中本身会深刻改变肠道菌群：卒中后菌群失调以微生物多样性降低和肠道屏障功能受损为特征，这种改变与系统性促炎信号增强和神经功能恶化相关。在小鼠模型中，卒中后3小时即可建立肠道菌群失调状态，21小时内加剧，随后6天内缓慢恢复；人类呈现相似但更为持久的时间趋势。机制上，脑缺血导致肠缺血，进而升高肠腔硝酸盐水平，促进肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等兼性厌氧菌的扩张，与炎症反应增强和梗死体积增加相关。
不同细菌家族对卒中后恢复的影响存在差异：拟杆菌科S24-7（Bacteroidetes S24-7）丰度降低，而疣微菌科（Verrucomicrobiaceae）、乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）、伯克霍尔德菌科（Burkholderiaceae）和链球菌科（Streptococcaceae）水平升高与神经保护作用相关。粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作为菌群重建策略，在老年卒中鼠模型中显示出改善行为表现、增强肠道屏障完整性和降低脑内促炎标志物的效果。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的术前肠道定植可通过激活抗炎通路改善运动苗圃和减轻梗死体积。
菌群代谢物中的色氨酸衍生物可作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）的in配体，其卒中后循环水平显著下降与神经发生降低和神经损伤增加相关。将这些细菌来源的代谢物重新引入无菌小鼠可产生抗炎效应并减轻神经功能缺损。
**脑驻留免疫细胞及其对脑卒中的反应**
该部分聚焦于两类关键脑驻留免疫细胞：小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs）。
小胶质细胞在卒中后迅速发生促炎活化，释放IL-1、IL-6、TNFα、COX-2和NOS1等因子，增加BBB通透性并促进血管渗漏。虽然小胶质细胞在卒中后24小时内可能短暂表达抗炎标志物并浸润缺血核心，但其在梗死周围区域主要呈现增殖性和促炎性表型，且这种向促炎状态的转变在亚急性和慢性期持续存在。值得注意的是，小胶质细胞具有双重作用：既可促进炎症损伤，也可通过TNF等介质发挥神经保护和炎症微调功能。
BAMs根据解剖位置分为脑膜巨噬细胞（meningeal macrophages）、脉络丛巨噬细胞（choroid plexus macrophages）和血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages, PVMs），在维持脑稳态、促进血管周围和脑膜引流以及协调免疫监视中发挥关键作用。卒中后，BAMs介导BBB通透性增加以促进循环粒细胞浸润，获得 predominantly inflammatory phenotype，并可能从外周向实质迁移。关于BAMs对卒中结局的确切贡献仍存在争议，研究显示其既有有害也有有益效应，这种差异可能源于年龄、卒中严重程度和BAM群体异质性。随着卒中进展，BAMs上调与迁移和增殖相关基因，下调抗原呈递通路，并增加促炎细胞因子表达。
**肠道菌群与脑驻留免疫细胞的相互作用**
该部分探讨了肠道菌群与脑驻留免疫细胞之间的调控网络。肠道菌群失调与小胶质细胞向促炎表型的极化转变持续相关：菌群紊乱动物表现出增强的小胶质细胞活化、突触缺陷和认知障碍。机制上，循环中来源于肠道细菌的肽聚糖片段可直接调控小胶质细胞活化状态，而菌群失调还促进小胶质细胞中脂滴积累，损害其吞噬能力。
SCFAs，特别是丁酸钠（sodium butyrate），被发现可靶向小胶质细胞并减轻神经退行性疾病中的神经元损伤。在阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）中，菌群改变还影响BAMs尤其是PVMs清除β-淀粉样蛋白的能力，从而影响疾病严重程度。在卒中背景下，来自年轻供体的FMT可减少老年卒中鼠的小胶质细胞活化；Akkermansia muciniphila给药促进M2样抗炎小胶质细胞表型转变；丁酸钠补充可减弱M1样极化和神经元死亡。
尽管肠道菌群对小胶质细胞调控的证据日益增多，但针对BAM功能特别是脑缺血背景下菌群影响的研究仍然匮乏。BAMs和microglia的活化均受炎症小体（inflammasome）信号通路调控，而这些通路本身受肠道菌群调节，提示微生物群落可能通过间接机制影响这些免疫细胞群。
**肠-脑轴巨噬细胞的群体感应**
该部分提出了一个创新性概念框架：肠道固有层巨噬细胞（lamina propria macrophages）与脑BAMs之间可能存在类群体感应（quorum sensing）的调控机制。肠道固有层巨噬细胞作为最大且最具活力的巨噬细胞群体之一，表现出规律的空间分布和密度依赖性增殖特征，这种群体水平调控可能由集落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, CSF1）等营养因子介导。与之类似，脑BAMs也呈现有序的区域性组织和微环境依赖性维持。尽管被解剖屏障分隔，这两类巨噬细胞暴露于共享的系统性信号，包括循环细胞因子、微生物代谢物（如SCFAs、脂多糖/ lipopolysaccharide, LPS）以及通过迷走神经或HPA轴传递的神经内分泌信号。当肠道炎症达到临界阈值时，积累的细胞因子和微生物产物可能改变BBB完整性并调节BAMs和小胶质细胞的活化状态，从而在功能上连接肠道和脑免疫反应。
**肠-脑轴的饮食调控**
鉴于肠道菌群对环境输入的敏感性，饮食成为肠-脑轴的核心调控因素。
促炎饮食模式，尤其是西方饮食（Western diet），以高精制碳水化合物和饱和脂肪为特征，会破坏菌群组成并损害认知。高脂饮食（high-fat diet, HFD）与肠道菌群失调、肠道通透性增加和巨噬细胞反应性增强密切相关，最终导致系统和神经炎症。在CNS内，HFD影响小胶质细胞和BAMs，促进BBB损伤和血管病变，同时增强促炎活化状态。有趣的是，BAMs在HFD条件下也可能产生代偿性神经保护反应。生命早期（发育或哺乳期）暴露于HFD对BAMs的影响尤为显著，表现为CD206（与吞噬作用相关的蛋白）表达增加。在衰老过程中，HFD破坏多区域小胶质细胞稳态，放大促炎细胞因子产生并促进慢性神经炎症。
氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）作为菌群依赖性代谢产物，其富集与脑卒中严重程度增加相关。富含肉碱和胆碱的食物（乳制品、蛋类、鱼类和肉类）的过度消费与菌群组成改变及TMAO积累相关。
相比之下，多种饮食模式通过菌群调节发挥神经保护作用：富含纤维的饮食增强菌群多样性并刺激SCFAs产生，发挥抗炎效应并调节巨噬细胞活性；富含多酚的食物（蔓越莓、葡萄、石榴和Ugni molinae等）促进有益细菌如Akkermansia muciniphila的生长，抑制小胶质细胞促炎极化；大豆异黄酮可缓解HFD诱导的菌群失调和下丘脑炎症；ω-3不饱和脂肪酸通过促进健康肠道菌群改善认知和社交行为；发酵食品（如开菲尔/kefir）和海藻补充剂也可通过菌群-免疫-神经轴发挥保护作用。
**结论**
论文最后总结了肠-脑轴研究的现状与未来方向。缺血性脑卒中与肠道菌群之间存在动态双向相互作用，但BAMs的具体贡献仍 poorly defined，这受到其异质性、微环境依赖性维持以及难以区分不同亚群等因素的制约。干预时机（预防性策略 vs. 急性期或慢性恢复期干预）的最优化选择尚不明确。年龄、性别和合并症（如高血压、代谢性疾病）等关键变量显著影响菌群组成和神经免疫反应，但其综合影响仍研究不足。此外，针对脑卒中患者肠道菌群调节的临床试验明显缺乏，这构成了该领域的重要知识空白。论文提出，干细胞再生治疗等新兴策略可能与菌群靶向干预相结合，通过促进更有利的免疫环境来增强再生效果。
总体而言，深入理解BAM特异性调控、干预的时间动态性以及宿主依赖性变量，对于将基于菌群的策略转化为有效的脑卒中治疗至关重要。
