《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Ferroptosis in intracerebral hemorrhage: a bibliometric overview of mechanisms and future directions
编辑推荐：
摘要
引言：近年来，脑内出血（ICH）中铁死亡（ferroptosis）相关研究迅速扩展，但该领域的整体知识结构与研究趋势仍不清晰。
方法：研究人员利用 Bibliometrix、VOSviewer 和 CiteSpace，对来自 Web of Scien
摘要
引言：近年来，脑内出血（ICH）中铁死亡（ferroptosis）相关研究迅速扩展，但该领域的整体知识结构与研究趋势仍不清晰。
方法：研究人员利用 Bibliometrix、VOSviewer 和 CiteSpace，对来自 Web of Science Core Collection 与 Scopus 数据库中 2014–2025 年间与 ICH 中铁死亡相关的 254 篇文献进行了分析。通过文献计量学分析评估发文趋势、研究热点、合作网络及新兴主题。
结果：2020 年后发文量明显增加，反映出学界对 ICH 后铁死亡相关脑损伤的关注持续升高。中国贡献了近 80% 的文献，但国际合作总体仍相对有限。关键词演化与共被引分析显示，研究焦点逐渐由一般性细胞死亡通路转向更为具体的机制，包括铁代谢、脂质过氧化、GPX4 介导的抗氧化调控以及神经炎症。若干发表于 2017 年后的高被引研究在塑造该领域发展过程中发挥了重要作用。近期研究日益聚焦于下游病理过程及潜在治疗策略。
讨论：本研究总结了 ICH 中铁死亡研究的主要主题及其演变方向，并为未来机制研究与转化研究提供了有价值的参考。
1 Introduction
文章首先界定了卒中的两大类型，即出血性卒中与缺血性卒中，并指出出血性卒中主要包括脑内出血（ICH）和蛛网膜下腔出血。正文强调，ICH 具有起病急、神经功能恶化快、长期病死率和致残率高等临床特点，因此被视为破坏性最强的脑血管疾病之一。尽管 ICH 在全部卒中病例中所占比例相对有限，但其对应的伤残调整生命年负担极高，构成显著公共卫生压力。文中进一步梳理了可干预危险因素与不可干预危险因素，尤其强调高血压是 ICH 最关键且最常见的危险因素。在临床管理方面，当前干预主要集中于症状控制、血压管理和血肿清除，但这些策略对长期神经功能改善的效果仍不明确。文章据此指出，阐明 ICH 后脑损伤的分子基础、发掘新的有效治疗靶点具有迫切必要性。
在病理生理层面，正文指出 ICH 后脑损伤并非瞬时完成，而是呈阶段性进展。原发性损伤主要来自血肿体积及其占位效应，而继发性损伤则涉及更复杂的病理生理级联反应，包括线粒体功能障碍、神经毒性物质大量外流以及炎症介质广泛释放。文章认为，程序性细胞死亡通路的激活是导致神经元丢失和神经功能缺损的重要机制。除凋亡（apoptosis）、程序性坏死（necroptosis）和自噬（autophagy）外，铁死亡（ferroptosis）因其属于一种由脂质过氧化驱动的、铁依赖性的非凋亡性细胞死亡方式而受到持续关注。鉴于出血后铁超载与氧化应激尤为显著，铁死亡被认为与 ICH 后脑损伤高度相关。
随后，文章从研究格局角度指出，尽管该领域近年增长迅速，但已有研究仍较为碎片化。不同团队分别聚焦于 GPX4、ACSL4 等铁死亡通路中的不同分子靶点，并采用差异化的模型与结局评价指标，导致领域整体景观、合作网络及演化趋势尚缺乏系统整合。作者据此提出，传统叙述性综述难以客观、定量地揭示该领域的知识结构、研究前沿与未来走向，而文献计量学（bibliometrics）则能够通过数学与统计学方法整合分散证据，识别高影响力文献、核心作者与机构、跨国合作模式以及通过关键词共现所呈现的研究热点演变。因此，本研究旨在系统刻画 ICH 中铁死亡研究的发文增长趋势、核心研究力量分布、主要研究主题及其动态演化，并据此预测潜在研究前沿与知识空白。
2 Methods and materials
2.1 Data sources and search strategy
在资料来源与检索策略部分，作者说明于 2026 年 1 月 19 日在 Web of Science Core Collection（WoSCC）与 Scopus 两大数据库中进行了系统文献检索，时间范围设定为 2014 年 1 月 1 日至 2025 年 12 月 31 日，以覆盖 ICH 中铁死亡研究的主要发展阶段。检索式围绕 “ferroptosis” 或 “iron-dependent cell death” 与 “cerebral hemorrhage”“intracerebral hemorrhage” 或 ICH 的组合展开，限定文献类型为英文 article 与 review。初始共检出 417 条记录，其中 WoSCC 为 218 条，Scopus 为 199 条。文中说明，题目与摘要筛选由单一审阅者完成，若存在不确定性，则通过全部作者讨论解决。该部分反映出研究在数据来源上强调跨数据库覆盖，并通过预设标准保证主题相关性。
2.2 Data extraction and processing
在数据提取与处理部分，作者保留了 WoSCC 与 Scopus 导出记录的原始格式，并在 R 语言 4.4.1 环境下利用 bibliometrix 5.2.1 进行处理。Scopus 数据通过 `convert2df()` 转换为 BibTeX 结构，WoSCC 数据转换为 ISI 纯文本格式，之后借助 `mergeDbSources()` 合并数据库，并依据 DOI 与标题自动识别并去除重复文献。去重后共保留 254 篇唯一文献用于后续分析。作者还说明纳入了原始研究与综述文章，因为综述同样有助于塑造知识结构并追踪主题发展。在最终样本中，原始研究 165 篇，综述 89 篇。该部分体现出研究对数据规范化、去重和样本构成的严格控制。
2.3 Bibliometric analysis and visualization
在文献计量分析与可视化部分，作者结合 Microsoft Excel 2021、bibliometrix/Biblioshiny、VOSviewer 1.6.10 和 CiteSpace 6.4.R1 开展多维度分析。Bibliometrix 主要用于国家和作者发文、核心期刊识别、关键词频率与趋势图谱以及高影响力参考文献检测；VOSviewer 采用全计数法构建国家合作网络和关键词共现网络，并通过节点大小、颜色与连线宽度呈现文章数量、主题类别及共现强度；CiteSpace 则利用 Kleinberg 突发检测算法识别关键词与参考文献的突发变化，以揭示研究热点转移与新兴趋势。文中还指出，在基于频次的关键词分析中，排除了 “ferroptosis” 和 “intracerebral hemorrhage” 这类过于宽泛的词，以突出机制主题；而在关键词共现网络分析中则保留这些术语，以维持概念框架完整性。整体而言，该部分展示了研究通过多工具交叉验证来提升分析的结构性与可解释性。
3 Results
3.1 Annual publication trends
结果部分首先描述发文年际趋势。2014–2025 年间，ICH 中铁死亡研究总体呈明显上升态势，尤其在 2020 年之后进入快速扩张阶段。作者比较了线性与非线性回归模型，发现二次模型拟合优于线性模型，提示该领域增长并非匀速，而是加速发展。就引用影响而言，2017 年后年总被引频次显著上升，2019–2022 年间维持较高水平，说明这一阶段出现了若干具有奠基意义或引领作用的研究。2023–2025 年引文下降则被解释为新近发表文献积累引用时间较短，而非领域影响减弱。
3.2 Contributions of countries and regions
关于国家与地区贡献，研究显示中国以 203 篇文献占据绝对主导地位，约占全部文献的 79.9%，远超美国及其他国家。时间序列分析进一步表明，中国的研究参与度在 2020 年后显著上升。合作模式方面，单国发表（SCP）占主导，美国的多国合作发表（MCP）比例高于中国，提示后者虽然产出规模庞大，但国际合作程度相对不足。合作网络中，中国与美国分别构成各自合作簇的核心节点，整体网络呈现一定程度的分群结构。该结果揭示出本领域存在明显的区域集中性，同时也提示国际协同仍有拓展空间。
3.3 Impact of journal distribution and sources
在期刊分布方面，作者识别出若干高产来源期刊，其中以前沿神经科学、药理学及神经生物学相关期刊最为突出，说明该研究主题主要植根于神经科学与分子机制研究框架。Bradford 定律分析显示，少数核心期刊贡献了相当比例的文献，而其余研究则分散于更广泛的边缘期刊中。拟合结果良好，支持该领域已形成较为稳定的核心发表阵地。由此可见，ICH 中铁死亡研究虽然仍在扩展，但其知识传播渠道已出现明显中心化特征。
3.4 Keyword analysis
关键词分析显示，铁代谢（iron metabolism）是出现频次最高的主题词，其后依次包括细胞死亡、氧化应激（oxidative stress）、脂质过氧化（lipid peroxidation）、神经炎症（neuroinflammation）、脑损伤与凋亡。作者通过词云和共现网络进一步揭示出五类主题簇：其一为铁死亡与脑血管疾病交叉构成的核心疾病框架；其二为脂质过氧化、铁超载与脑损伤所代表的病理生理与分子机制；其三为以谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）为核心的细胞抗氧化防御系统；其四为凋亡、自噬、炎症等程序性细胞死亡模式与继发性损伤；其五则与特定实验模型及机制探索相关。整体网络表明，铁死亡与 ICH 构成连接各机制模块的中心枢纽，而脂质过氧化及多种细胞死亡途径则共同汇聚于疾病进展过程。
3.5 Research evolution and trends of research
在研究演化方面，叠加可视化结果显示，该领域早期更多围绕程序性坏死、继发性脑损伤等基础病理概念展开，随后逐步转向凋亡、自噬、脂质过氧化等具体机制层面，近年来则进一步聚焦于小胶质细胞（microglia）、神经保护（neuroprotection）等更细致的细胞机制及远期功能结局。趋势主题分析亦表明，研究热度从早期的活性氧（reactive oxygen species）和血红蛋白，逐渐转向铁、氧化应激，再推进到神经炎症和水肿等下游病理结局。突发关键词分析则揭示，2017–2019 年主要关注神经元死亡、细胞死亡等宏观概念，2020–2022 年集中于代谢、程序性细胞死亡、GPX4 等机制节点，之后又出现创伤性脑损伤和铁沉积等新关注点，提示该领域正在向跨疾病比较及更精细病理特征分析延伸。
3.6 Knowledge base and research fronts
知识基础与研究前沿部分通过高被引文献与突发引文分析加以刻画。高被引文献中，关于铁死亡总体机制的经典综述构成最重要的理论背景，而直接针对 ICH 场景的研究则构成该领域知识体系的主体骨架。作者指出，一些发表于 2017 年前后的关键文献不仅在全球总被引中占据核心位置，而且在突发引文分析中表现出显著强度，说明它们在 2018–2022 年间持续驱动领域扩张。六篇高强度突发参考文献集中出现在 2017 年前后，这与年发文量迅速增长的时间窗口高度一致，提示这一时期奠定了 ICH 中铁死亡研究的知识平台，并推动后续研究向更系统的机制整合和干预探索发展。
4 Discussion
4.1 Research hotspots
讨论部分首先对研究热点进行归纳。关于铁代谢，作者认为其高频出现与 ICH 后红细胞破裂、血红蛋白释放及游离铁积聚所致的铁死亡过程密切相关。相关研究围绕转铁蛋白受体 1、铁螯合剂及其他干预分子展开，说明铁稳态失衡是该领域的中心命题。关于脂质过氧化与 GPX4，正文强调活性氧可诱导多不饱和脂肪酸发生过氧化反应，造成细胞结构损伤，而 GPX4 作为关键防御酶可将脂质过氧化物还原为无害脂质，因此二者之间的平衡深刻影响铁死亡进程。除上述上游机制外，多通路调控与神经炎症构成另一重要热点。研究焦点已从单一路径的细胞死亡逐渐转向多种死亡方式与炎症反应的交互，小胶质细胞介导的铁转运变化及炎症因子释放被认为与神经炎症放大和细胞死亡恶性循环密切相关。
4.2 Geographical distribution
在地域分布讨论中，作者指出中国占据近 80% 的文献份额，显示出显著领先地位。这一格局可能与中国卒中及出血性卒中患者基数大、临床需求迫切、科研资助支持较强以及铁死亡实验体系快速发展有关。然而，作者同时强调，中国在多国合作比例上低于美国，提示高产出并未完全转化为更广泛的国际协作网络。该部分的讨论既肯定了中国在本领域中的主导作用，也提出未来仍需提升国际合作深度与研究布局质量。
4.3 Limitations
关于局限性，文章明确指出其检索范围限于英文 article 与 review，且仅纳入 WoSCC 与 Scopus，因此可能遗漏非英语文献、病例报告、会议摘要及某些区域性重要成果。作者还提到，作者姓名消歧、机构名称标准化及引用积累时间差异等因素均可能引入固有偏倚，综述文章较原始研究更易快速积累引用，也可能影响高被引分析结果。尽管如此，鉴于 WoSCC 与 Scopus 对核心期刊具有较高覆盖度，作者认为这些限制并不足以削弱结论的总体可靠性。
4.4 Future directions
在未来方向部分，文章并未停留于既有机制罗列，而是强调基础发现向临床治疗转化仍面临方法学与路径设计上的挑战。其一，作者提出应更加重视 ICH 后铁死亡的时空动态特征。尽管 GPX4 与铁沉积仍是当前热点，但现有高影响力研究多聚焦静态机制验证，因此未来可考虑结合纵向观察与计算建模，构建“观察—建模—干预”的闭环框架，以填补动态演化知识空白。其二，作者提出建立更具临床基础的研究体系。当前文献多偏重分子机制，而共病、老年模型、延迟干预等临床相关术语并不突出，提示基础研究与临床实践之间仍存在距离。未来若能在动物实验中引入老年及共病模型，并设置更符合临床情境的干预时窗，或将有助于提升研究的转化价值。
5 Conclusion
结论部分指出，2014–2025 年间 ICH 中铁死亡研究快速增长，尤其自 2020 年以来扩展明显。研究主题已由一般性细胞死亡通路逐步转向铁代谢、脂质过氧化、GPX4 介导抗氧化调控和神经炎症等更具体机制，并进一步延伸至下游病理过程与潜在治疗策略。尽管中国在该领域占据主导地位，国际合作仍显不足。总体而言，本研究通过文献计量学方法系统梳理了 ICH 中铁死亡研究的知识结构与演化轨迹，为后续基础研究与转化研究提供了较为清晰的参考框架。
