基于单细胞测序分析结合孟德尔随机化的阿尔茨海默病相关生物标志物与帕金森病之间的关联研究

《Journal of Molecular Neuroscience》：The Association Between Alzheimer’s Disease-Related Biomarkers And Parkinson’s Disease Based On Single-Cell Sequencing Analysis Combined With Mendelian Randomization

　　

摘要

帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）均为具有相似病理机制的神经退行性疾病。多项研究表明，AD的生物标志物可能在PD的诊断和预测中具有价值，但因果证据仍不充分。本研究旨在探讨与AD相关的生物标志物与PD之间的关联。研究采用基于AD相关生物标志物和PD的GWAS汇总统计数据进行双向两样本孟德尔随机化分析，以评估二者之间的因果关系。随后，通过对死后中脑组织进行单核RNA测序，检测PD患者体内AD生物标志物的表达情况，并探究相关的细胞信号通路。正向孟德尔随机化分析显示，PD与脑脊液p-tau水平下降之间存在显著的因果关联；而PD的进展则与脑脊液Aβ42水平下降以及脑脊液总tau水平上升存在显著因果关联。反向孟德尔随机化分析表明，脑脊液总tau水平升高可能会增加PD的风险。单核RNA测序分析显示，编码tau蛋白的MAPT主要在多巴胺能神经元中表达，且差异表达基因多与PD及神经退行性病变相关的通路有关。我们的研究结果提供了初步的、可用于提出假设的遗传学证据，表明脑脊液中的tau蛋白、Aβ42可能与PD或其进展存在关联。双向孟德尔随机化分析提示，脑脊液总tau水平可能与PD风险增加有关，而探索性的单核RNA测序分析则显示MAPT主要在多巴胺能神经元中表达，且其相关基因在PD相关通路中富集。鉴于部分暴露因素的可使用工具变量数量有限、单核RNA测序研究的样本量较小，以及缺乏蛋白质层面的验证，这些研究结果需谨慎解读。在将脑脊液总tau蛋白视为PD进展的候选生物标志物之前，有必要开展大规模的前瞻性临床研究，结合蛋白质层面生物标志物的检测、tau-PET成像以及独立的多组学转录组验证。