在由青少年时期接触尼古丁引起的抑郁模型中，雄性小鼠的小胶质细胞刺激所产生的抗抑郁作用依赖于齿状回的ERK1/2-BDNF信号通路

《Neurochemical Research》：Dentate Gyrus ERK1/2-BDNF Signaling is Required for the Antidepressant Effect of Microglial Stimulation in a Male Mouse Model of Depression Induced by Adolescent Nicotine Exposure

　　

摘要

青少年时期接触尼古丁会减少成年小鼠海马齿状回中的小胶质细胞数量，这一变化与早期小胶质细胞过度激活有关，并且可以通过低剂量脂多糖（LPS）治疗得以逆转。然而，LPS实现这种逆转的机制尚不清楚。在本研究中，我们发现了该过程中海马齿状回细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）-脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路的必要性，这一通路与我们之前在慢性压力模型中的研究结果不同，但在机制上相似。我们发现，低剂量LPS能够恢复因青少年时期接触尼古丁而降低的海马齿状回BDNF水平；而在青少年时期接触过尼古丁的成年小鼠中，通过海马内注射BDNF中和抗体、给予TrkB拮抗剂K252a或引入BDNF Val68Met功能缺失突变，都可以消除LPS的抗抑郁效果。此外，低剂量LPS还能逆转有青少年时期接触尼古丁史的成年小鼠海马齿状回中磷酸化ERK1/2水平的下降。SL327对ERK1/2的抑制作用可以阻止LPS对青少年时期接触尼古丁所导致的抑郁样行为及BDNF水平下降的逆转效果，这表明ERK1/2在介导LPS的抗抑郁作用时处于BDNF信号通路的上游。当使用米诺环素抑制小胶质细胞时，LPS的诸多益处，包括改善抑郁样行为以及提高海马齿状回的p-ERK1/2和BDNF水平，都会消失。这些研究结果表明，在由青少年时期接触尼古丁引发的抑郁小鼠模型中，低剂量LPS的抗抑郁作用需要完整的小胶质细胞功能，并依赖于海马齿状回内的ERK1/2-BDNF信号通路。