《Frontiers in Pain Research》：Exploratory identification of candidate biomarkers and molecular contributors to paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patients with breast cancer through proteomic analysis
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背景：化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是紫杉醇治疗乳腺癌患者的一个显著不良效应。然而，目前缺乏用于早期检测和监测CIPN的可靠生物标志物。方法：研究人员研究了神经丝轻链（NfL）和半乳糖凝集素-3（galectin-3）作为CIPN的候选生物标志物，并在两个
背景：化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是紫杉醇治疗乳腺癌患者的一个显著不良效应。然而，目前缺乏用于早期检测和监测CIPN的可靠生物标志物。方法：研究人员研究了神经丝轻链（NfL）和半乳糖凝集素-3（galectin-3）作为CIPN的候选生物标志物，并在两个接受紫杉醇治疗的乳腺癌患者队列中进行蛋白质组学分析以识别新的分子贡献因素。研究人员纵向收集血液样本以测量NfL和galectin-3水平。通过蛋白质组学鉴定出与CIPN发生相关的差异表达蛋白。结果：在CIPN患者中，NfL水平从治疗开始后仅3周起即显著升高。与非CIPN患者相比，CIPN患者的NfL水平明显更高。galectin-3水平无变化或组间差异。蛋白质组学分析鉴定出CIPN中酒精脱氢酶4（ADH4）上调以及囊泡过表达癌症促存活蛋白1（VOPP1）下调，提示氧化应激和线粒体动力学紊乱在CIPN发病机制中的作用。结论：NfL是CIPN早期检测的候选生物标志物，研究人员还鉴定出可能与CIPN发展相关的蛋白质。这些发现为CIPN的发病机制提供了进一步见解。整合生物标志物和蛋白质组学为管理化疗引起的毒性铺平了精准医学的道路。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，2020年新发病例约230万，死亡约68.5万。紫杉醇作为紫杉烷类化疗药物的基石，通过稳定微管和阻断有丝分裂发挥抗肿瘤作用，但常引起化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。CIPN表现为感觉障碍、疼痛和运动功能损害，显著降低患者生活质量，常导致剂量减少或治疗中断。现有研究显示CIPN发生率因剂量、癌症类型和治疗方案而异（12.1%–96.2%），但缺乏可靠的早期检测和监测生物标志物。尽管动物模型和早期临床提示线粒体功能障碍、神经炎症和轴突变性等机制，但转化为有效干预仍困难。神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤标志物，在半数体液中升高；半乳糖凝集素-3（galectin-3）参与调节神经炎症和修复，两者在CIPN中的作用需进一步探索。因此，研究人员开展本探索性研究，评估NfL和galectin-3作为候选生物标志物，并结合蛋白质组学以识别新型分子贡献因素。
研究人员开展了什么研究：本研究纳入两个乳腺癌患者队列：队列1为12名即将开始紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）化疗的患者，排除既往12个月内接受紫杉烷或铂类药物化疗者；队列2为10名当前正接受或已完成紫杉烷化疗且发生≥2级周围感觉神经病（PSN）的患者（根据CTCAE v5.0 JCOG标准），排除非化疗相关神经病变者。纵向采集血液样本，使用Simoa法测量血浆NfL，ELISA测量galectin-3水平，并利用SOMAscan平台（基于适配体）定量约7500种血浆蛋白。通过比较CIPN组与非CIPN组在治疗前后的蛋白表达变化（倍数变化≥1.2或≤0.83，P<0.05），筛选差异蛋白。主要技术方法包括：高灵敏自动ELISA（Simoa HD-X）检测NfL，Quantikine ELISA检测galectin-3，SOMAscan适配体平台进行蛋白质组学分析，混合模型重复测量（MMRM）评估纵向变化，以及配对t检验识别差异蛋白（未控制假发现率）。样本来源为日本大阪国际癌症研究所，伦理批准号19196和22101。
研究结果：
3.1 患者：队列1纳入12名患者，中位年龄44岁（范围30–53岁），所有患者体能状态为0，无糖尿病，疾病分期I–III期。队列2纳入10名患者，中位年龄62岁（范围50–75岁），均为≥2级PSN。患者基线特征包括激素受体和HER2状态分布。
3.2 队列1中CIPN的发生率：12名患者中6名发生CIPN（PSN≥1级），其中2名进展至2级。症状出现时间：3周1例、4周2例、8周5例、12周3例。另外6名患者未发生CIPN。感觉神经传导速度（SNCV）在观察期内无显著变化，感觉神经动作电位（SNAP）在队列1中变异性大，但队列2的SNAP数值低于队列1任何时间点。SNCV和SNAP与PSN或周围运动神经病分级无显著相关性（r分别为-0.12、-0.32以及-0.13、-0.34）。
3.3 NfL作为候选生物标志物的评估：在队列1中，血浆NfL水平从治疗开始后约3周起显著升高（自治疗前变化68.00 pg/mL，95%CI 18.60–117.40，P=0.0092，Holm校正后P=0.0368），8周和12周仍显著升高（校正后P分别为0.0054和0.0280）。队列2的NfL水平接近队列1治疗前水平。比较CIPN组与非CIPN组：CIPN组NfL升高更显著（MMRM组效应P=0.0327），但各时间点组间比较经Holm校正后未达统计学显著性。
3.4 galectin-3作为候选生物标志物的评估：在队列1中，galectin-3水平随时间无显著变化，队列2水平与队列1治疗前无差异。CIPN组与非CIPN组之间galectin-3变化无显著差异（MMRM组效应P=0.1921，组×时间交互P=0.7571）。
3.5 利用蛋白质组学鉴定与CIPN相关的蛋白：在队列1中，比较治疗12周相对于治疗前的差异蛋白，CIPN组有5个蛋白特异性上调、6个蛋白特异性下调。无蛋白在所有时间点（4、8、12周）持续变化。其中酒精脱氢酶4（ADH4）在8周和12周均上调（倍数变化2.72和1.41），囊泡过表达癌症促存活蛋白1（VOPP1）在4周和12周均下调（倍数变化0.66和0.69）。其他上调蛋白（任一时间点）包括GSTA2、ADH1C等，下调蛋白包括GOSR2、CAMP、NXPH2等。注意：候选筛选基于名义P值，未控制假发现率，可能含假阳性。
总结讨论：研究结果支持NfL作为CIPN早期检测的候选生物标志物，因为其升高早于临床症状出现，并在CIPN患者中持续更高。galectin-3无显著变化，可能因其主要表达于施万细胞和免疫细胞，释放动力学与轴突损伤不同。蛋白质组学发现ADH4上调可能反映对紫杉醇诱导氧化应激的适应性反应，VOPP1下调可能削弱线粒体保护作用，两者共同参与CIPN发病。研究还观察到队列2中SNAP降低提示神经功能障碍。局限性包括样本量小（每组6例）、使用CTCAE分级可能敏感性不足、蛋白质组分析未校正多重检验等。研究结论：本研究支持NfL作为紫杉醇治疗的乳腺癌患者神经病变早期检测和监测的候选生物标志物。此外，蛋白质组学分析鉴定出多个新蛋白，如ADH4和VOPP1，需进一步研究其在CIPN发病中的作用。这些发现加深了对CIPN的理解，并为未来的生物标志物驱动和治疗策略奠定了基础。客观生物标志物如NfL的识别可能显著影响临床实践，实现及时干预以减轻CIPN并改善患者预后。此外，蛋白质组学见解可能指导靶向治疗的发展，最终推进肿瘤学中的个性化医疗。
