一例持续性共济失调与非典型脑病变：来自美国多发性硬化学会病例讨论会的报告

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：A Case of Persistent Ataxia and Atypical Brain Lesions: From the National Multiple Sclerosis Society Case Conference Proceedings

　　

研究人员报告了一例37岁男性波动性共济失调的病例。检查显示多发性脑干及小脑病变、小脑萎缩，以及脑脊液（CSF）淋巴细胞增多伴寡克隆区带。症状发作10个月后，患者出现内侧颞叶异常并首次发生癫痫发作，促使进一步检查并最终明确诊断。

## 研究背景与问题

菱脑炎（rhombencephalitis）是一类累及脑干和小脑的炎症性疾病，临床表现以共济失调、眼肌麻痹及眩晕为主。该病的病因谱系广泛，涵盖自身免疫、感染、肿瘤及副肿瘤等多种机制，给临床诊断带来显著挑战。尤其当患者呈现非典型病程或影像表现时，鉴别诊断的难度显著增加。

本病例的特殊性在于，一名既往仅有高脂血症史的37岁男性，以急性起病的持续性共济失调就诊，伴随波动性眩晕及水平性复视。初始脑MRI显示脑干多发病变，经激素治疗后症状部分改善，但后续出现病情波动与加重。更值得关注的是，病程10个月后患者突发癫痫，影像学上出现右侧内侧颞叶异常信号，这一跨解剖区域的受累模式促使研究人员重新审视诊断方向。该病例凸显了在临床实践中，当标准化抗体检测 panel 无法解释患者临床表现时，如何通过系统评估最终识别罕见病因的重要性。研究发表于《Neurology Neuroimmunology》。

## 关键技术方法

研究人员采用了多模态临床评估策略：纵向脑MRI序列（T2-FLAIR及T1增强序列）动态监测病变演变；两次腰椎穿刺行脑脊液细胞学、生化、寡克隆区带分析、流式细胞术及MYD88^L265P突变检测；血清及脑脊液送检Mayo Clinic自身免疫性脑炎抗体 panel，并针对性补充抗Ma、抗Ta及抗KLHL11抗体检测；全身FDG-PET-CT排查潜在肿瘤；睾丸超声筛查生殖细胞肿瘤；神经功能量化评估包括25英尺步行计时及标准化神经系统查体。

## 研究结果

### 早期临床表现与初步评估

患者于2023年10月突发站立时共济失调，伴持续性平衡障碍、波动性眩晕及水平性双眼复视。初始非增强脑MRI显示左侧延髓、四脑室前背侧脑桥及左侧额叶皮质下白质T2-FLAIR高信号。口服泼尼松60mg后症状部分改善。然而2023年11月至12月间病情进展，出现持续性下视眼球震颤、不规则扫视、中度双侧上肢辨距不良、轻度步态共济失调及Romberg征阳性。实验室检查示抗核抗体1:160，余常规免疫指标、AQP4抗体、MOG抗体、感染筛查均阴性。增强MRI显示脑干病灶缩小，但右侧背侧脑桥新扩展至右侧小脑中脚并伴强化。患者接受5天静脉甲泼尼龙1g治疗，部分改善后因上呼吸道感染再次加重。

### 脑脊液异常与影像学进展

2024年3月腰椎穿刺显示显著炎症反应：脑脊液有核细胞103/μL（正常0–5，84%淋巴细胞），蛋白66 mg/dL（正常5–55），κ游离轻链0.559 mg/dL（正常<0.1），寡克隆区带13条（正常<2）。Mayo自身免疫性脑炎抗体 panel（血清及脑脊液）阴性，补测抗Ma、抗Ta抗体亦阴性。复查MRI示左侧延髓病灶持续，右侧延髓新发病灶，右侧小脑中脚及小脑蚓部病灶呈曲线样强化。再次静脉激素治疗后平衡轻度改善。

### 病情恶化与关键转折

2024年4月MRI示脑桥及小脑病灶近乎完全消退，但延髓及额叶病灶残留。5月予利妥昔单抗两剂输注。7月患者共济失调显著恶化，出现症状性振动幻视，静脉甲泼尼龙3天无效。神经查体示持续性下视眼球震颤加重，双侧上肢中度辨距不良，步态共济失调进展至无法 tandem 行走，25英尺步行时间延至7.8秒；并出现新发无诱因惊恐发作及注意力障碍。

2024年8月复查腰穿示炎症部分改善：有核细胞降至25/μL（90%淋巴细胞），蛋白正常化，κ游离轻链0.0982 mg/dL（临界值），寡克隆区带5条，CD5⁺T细胞占76%。关键转折点为8月患者首次出现全面强直-阵挛性癫痫发作，3天后MRI显示右侧内侧颞叶新发T2-FLAIR高信号伴钆增强，同时发现弥漫性小脑萎缩。

### 最终诊断确立

内侧颞叶受累提示需重新审视自身免疫/副肿瘤机制。研究人员注意到Mayo panel未包含抗KLHL11检测，而该抗体与脑干、小脑症状的关联尚未被广泛认知。2024年9月血清细胞结合试验阳性，免疫荧光法示血清滴度1:960、脑脊液滴度1:16，确诊为抗KLHL11自身免疫性脑炎。

## 治疗反应与转归

确诊后予环磷酰胺750 mg/m weighted/m²每4周一次（末次增至1000 mg/m²），联合静脉免疫球蛋白2 g/kg每月2个月后停用（因KLHL11为细胞内抗原）；期间辅以静脉甲泼尼龙1g每周一次×6周，后隔周一次×3次，因无效停用。最终加用吗替麦考酚酯维持1g每日两次，并追加利妥昔单抗一剂。癫痫方面调整左乙拉西坦为布瓦西坦以减轻情绪副作用。

治疗后初期共济失调及振动幻视仍进展，需借助手杖行走。完成环磷酰胺疗程后临床状态轻度改善，自2025年6月起神经功能趋于稳定。目前仍可独立进行工具性日常生活活动并全职工作，无癫痫复发，小脑萎缩未再进展。肿瘤监测持续阴性。

## 讨论

抗KLHL11神经系统综合征于2019年首次被描述，抗Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体靶向细胞内神经元蛋白，诱发T细胞介导的神经损伤。该综合征经典表现为菱脑炎，共济失调发生率超过70%，其次为复视和眩晕；30–40%患者出现感音神经性听力损失；约25%合并边缘性脑炎。平均发病年龄46岁，男性占87%，70%最终发现肿瘤（几乎均为睾丸生殖细胞肿瘤）。脑MRI异常率超70%，典型表现为脑干、小脑和/或内侧颞叶T2-FLAIR高信号，伴或不伴强化，随病程进展可出现小脑萎缩。脑脊液通常呈中度细胞增多伴寡克隆区带。

本病例的治疗反应体现了该综合征的临床挑战性：糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、利妥昔单抗及环磷酰胺等免疫治疗的疗效均有限。研究人员采用序贯免疫抑制策略，最终通过环磷酰胺联合吗替麦考酚酯实现病情稳定，提示早期强化免疫抑制可能对控制疾病进展至关重要。同时，该病例强调了对成年男性脑干/小脑病变患者主动筛查抗KLHL11的重要性，因该抗体未纳入商业化检测 panel，需在高度怀疑时送检参考实验室。

## 研究结论

本病例报告强调了在成年男性出现小脑或脑干症状时，需考虑抗KLHL11神经系统综合征的重要性。由于抗KLHL11未被纳入商业化自身抗体检测 panel，当临床怀疑该诊断时，必须通过参考实验室的抗KLHL11细胞结合试验进行复检。未来研究应致力于建立抗KLHL11神经系统综合征的标准化治疗方案。