《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Exercise Intervention for REM Sleep Behavior Disorder in Parkinson's Disease: Mechanisms and Implications for Neurorehabilitation
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摘要
背景：快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）及其他α-突触核蛋白病的前驱非运动症状，约影响30%–60%的PD患者。该障碍与α-突触核蛋白（α-
摘要
背景：快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）及其他α-突触核蛋白病的前驱非运动症状，约影响30%–60%的PD患者。该障碍与α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）聚集密切相关，其核心病理生理学机制涉及脑干环路损伤，导致运动障碍与昼夜节律功能失调。尽管运动已被证实可改善运动症状并延缓神经退行性疾病进展，但其针对RBD症状的作用机制尚未形成系统性分析框架。
方法：本综述梳理了当前针对RBD及其相关症状的运动干预疗效与潜在神经保护机制的相关文献与证据。
结果：运动通过多通路发挥RBD的神经保护作用。分析显示，其核心机制包括促进α-syn清除、调节神经环路与昼夜节律、调控氧化应激与线粒体功能，以及减轻神经炎症。
结论：运动作为一种多靶点干预手段展现出显著潜力。通过靶向上述病理生理机制，运动可为RBD及PD患者提供辅助获益，并可能对疾病进程产生积极影响。
1 引言
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，以黑质及其他脑区多巴胺能神经元丢失为核心特征，路易小体为其病理标志，其中错误折叠的α-syn为主要成分。其临床表现包括经典的运动综合征（运动迟缓、静止性震颤、肌强直与姿势不稳）及多种非运动症状。非运动症状作为PD的重要前驱标志物，常早于运动症状出现，并显著影响疾病负担与进展。快速眼动睡眠行为障碍的特征为梦境演绎行为与快速眼动睡眠期肌张力失弛缓（REM sleep without atonia, RSWA）。RBD主要分为孤立性RBD（isolated RBD, iRBD）与继发性RBD。iRBD指无明确神经系统病变但具有极高转化为α-突触核蛋白病风险的状态，后者包括PD、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）及多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）。继发性RBD可由急性或亚急性中枢神经系统病变引发，最常见病因为神经退行性疾病，亦可见于血管性、脱髓鞘性及自身免疫性疾病等。
iRBD是PD及其他α-突触核蛋白病最具特异性的前驱标志物，存在于约30%–60%的PD患者中，与睡眠质量下降、自身及床伴受伤风险增加、认知与运动功能加速衰退密切相关。伴RBD临床表现的PD患者通常被称为PD-RBD。RBD的诊断基于临床特征与多导睡眠监测（polysomnography, PSG），RSWA是iRBD的关键PSG标志，反映了负责REM睡眠肌张力失弛缓的脑干环路出现神经元丢失与结构改变。其潜在病理涉及昼夜节律基因功能障碍、氧化应激、线粒体损伤、神经炎症、自噬-溶酶体功能障碍及α-syn朊样传播等通路。
目前尚无疗法被证实可改变RBD的疾病进程。氯硝西泮与褪黑素是最常用的治疗药物，可减少不愉快梦境与梦境演绎行为，但氯硝西泮受头晕与跌倒风险增加等副作用限制，褪黑素疗效亦存在争议。非药物干预为减缓RBD病理进展提供了重要可能，体育运动作为一种有效的生活方式干预手段，可改善神经退行性疾病患者的运动症状、认知障碍、精神障碍及睡眠障碍。
本综述系统检索了截至2026年3月PubMed/Web of Science数据库中发表的英文文献，总结了运动干预缓解RBD症状及延缓神经退行性病理进展的最新进展，旨在全面概述RBD的分子、细胞与神经生理学机制，并强调运动干预策略在PD-RBD中的潜力。
2 RBD的潜在发病机制：RSWA机制与神经退行性变
RSWA定义为REM睡眠期异常的骨骼肌活动，是RBD的关键诊断标准，反映了脑干神经网络受损。iRBD作为PD的重要前驱特征，其病理生理过程常与PD重叠，涉及α-syn相关病理、昼夜节律失调、线粒体损伤、神经炎症等神经退行性过程。
2.1 RSWA的神经机制
脑桥-延髓通路对正常REM肌张力失弛缓的产生至关重要。啮齿类动物的外侧背盖核（sublaterodorsal tegmental nucleus, SLD）谷氨酸能神经元投射至延髓腹内侧的抑制性神经元，进而作用于脑干与脊髓前角的运动神经元，实现REM睡眠期的骨骼肌麻痹。该通路的病变或功能紊乱可导致RSWA及类似RBD的复杂运动行为。人类神经影像学研究亦支持RBD患者中存在参与REM肌张力调节的脑干核团受累。多种神经递质系统，包括谷氨酸能、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）能与胆碱能通路参与REM睡眠调节。RBD症状通常不随左旋多巴治疗改善，提示其核心环路可能以非多巴胺能模式运作。
2.2 iRBD与PD-RBD中的昼夜节律改变
临床研究报道iRBD与PD中均存在昼夜节律异常，包括外周时钟基因表达改变、褪黑素相位延迟、夜间褪黑素分泌减少及休息-活动节律紊乱。这些证据表明中枢与外周昼夜节律异常可能破坏REM睡眠结构的稳定性，但目前尚缺乏其直接导致RSWA的因果证据，此类异常更多反映iRBD与PD-RBD中睡眠-觉醒系统的广泛受累，可作为神经退行性负担的指标。
2.3 iRBD与突触核蛋白病的遗传易感性
全基因组关联研究已在iRBD中鉴定出SNCA、葡萄糖脑苷脂酶β（glucosylceramidase beta, GBA）及跨膜蛋白175（transmembrane protein 175, TMEM175）三个风险位点，支持iRBD位于突触核蛋白病前驱谱系的观念。GBA变异不仅增加iRBD风险，还加速其向神经退行性疾病转化。这些遗传因素主要贡献于疾病易感性与进展，而非直接产生RSWA的机制。
2.4 错误折叠α-syn的聚集
错误折叠的α-syn聚集是路易病理的主要蛋白成分，在iRBD及相关α-突触核蛋白病的神经退行性过程中发挥核心作用。尸检研究显示iRBD个体在参与REM睡眠调节的脑干结构中已出现α-syn沉积与神经元丢失。根据Braak分期理论，PD中α-syn的病理过程可能起源于外周神经系统与下脑干，随后上行至其他脑区。下脑干的脑桥-延髓核团负责调节REM睡眠，此阶段的病变可导致肌张力失弛缓缺失。脑脊液实时震动诱导转换（real-time quaking-induced conversion, RT-QuIC）检测可在纵向研究中预测iRBD向PD或DLB转化，具有极高的敏感度与特异度。
2.5 RBD中的线粒体损伤
线粒体损伤日益被认为是iRBD及相关突触核蛋白病神经退行性过程的重要环节。其机制可能涉及ATP生成减少、活性氧生成增加及神经元对α-syn毒性的易感性增强。尸检PD患者的线粒体呼吸链发生改变，参与RBD调控的脚桥核GABA能与甘氨酸能神经元中线粒体亚基上调。队列研究亦发现iRBD患者脑脊液与血清中携带缺失的线粒体DNA水平升高，外周血单个核细胞糖酵解活性增加、线粒体呼吸功能下降，支持线粒体损伤与氧化应激是iRBD上游病理过程的重要贡献者。
2.6 RBD中的神经炎症
神经炎症是iRBD的另一早期关键特征。正电子发射断层扫描成像显示iRBD患者黑质小胶质细胞激活显著增加，并与多巴胺能功能减退相关。除中枢炎症变化外，iRBD亦存在外周免疫改变，如血液单核细胞CD116表达增加、人类白细胞抗原-DR同种型表达减少，以及血浆炎症细胞因子白细胞介素-10水平显著上调。动物模型中α-syn可诱导神经炎症与神经元死亡。α-syn聚集、线粒体损伤与神经炎症构成相互关联的致病三联征，共同损害对α-syn病理与氧化应激高度敏感的脑干核团。微小RNA（microRNAs, miRNAs）可能进一步通过转录后调控调节这些通路。
3 RBD的管理策略
RBD的当前管理主要为对症治疗，旨在减少梦境演绎行为并降低睡眠相关受伤风险。一线药物治疗为氯硝西泮，通过增强GABA能抑制减少脊髓运动神经元输出，可减轻REM睡眠期运动症状，但不影响梦境内容，且不改变疾病进程。褪黑素通常通过调节昼夜节律、增强运动活动抑制及稳定REM睡眠结构来改善REM睡眠肌张力失弛缓，耐受性良好，但具体疗效仍需安慰剂对照临床研究验证。其他药物如抗胆碱能药、多巴胺受体激动剂及抗精神病药尚缺乏充分支持数据。
除药物干预外，行为策略是综合管理的重要组成部分。美国睡眠医学会建议采取安全措施以减少夜间发作的受伤风险，包括移除尖锐物品、填充床周区域、将床垫置于地面。保持规律的睡眠-觉醒作息、避免饮酒、减少睡眠剥夺、情绪控制、确保照护者监督及生活方式调整均有助于提升睡眠质量与安全性。值得注意的是，运动已成为一种有效的非药物干预手段，可通过增强α-syn清除、减轻氧化应激与神经炎症、调节神经环路与昼夜节律，减缓向神经退行性疾病的进展。
4 RBD相关疾病中运动的临床与生物学依据
不同形式的运动，包括有氧运动、抗阻训练与多模式运动，可能通过互补机制为RBD相关疾病提供辅助获益。
4.1 有氧运动
有氧运动被广泛认为是改善PD患者运动症状与睡眠障碍的疗法，通过大肌群持续活动提高心率与耗氧量，增强心血管健康与氧利用效率。高强度与中等强度有氧运动均可改善总体睡眠相关结局与神经可塑性。系统评价显示PD患者经运动干预后睡眠质量、夜间躁动与梦境均有显著改善。16周高强度有氧运动可明显改善PD患者的睡眠效率与睡眠结构功能障碍。动物研究亦表明有氧运动可调节睡眠架构，减少α-syn传播，激活沉默信息调节因子转录1（silent information regulator transcript 1, SIRT1）等分子通路，支持其作为iRBD生物学相关策略的潜力。
4.2 抗阻训练
抗阻训练通过施加外部负荷以增强肌肉力量、体积与爆发力。不同于有氧运动，抗阻训练可释放肌因子，增加短期多巴胺跨血脑屏障转运，改善PD运动症状。临床研究显示PD患者接受12周抗阻训练后睡眠质量显著改善。长期抗阻训练可降低老年人全身炎症因子水平，这种抗炎效应可能抵消早期iRBD中的慢性神经炎症，减少脑干区域小胶质细胞激活与炎症因子暴露。此外，肌肉收缩释放含有乳酸、蛋白质与microRNAs的外泌体，通过内分泌、旁分泌与自分泌途径增强神经发生与突触可塑性。
4.3 多模式运动
其他多模式运动方案已被证明可改善身体功能、生活质量并减少久坐行为。在PD早期，结合有氧、抗阻与平衡训练的综合运动计划可有效延缓运动与非运动功能进展。临床试验中探戈舞、撒丁岛舞蹈、瑜伽与太极拳均显示出对运动症状、步态、平衡与睡眠质量的显著改善。太极拳与瑜伽作为低强度运动，可激活迷走神经，调节交感与副交感神经平衡，改善自主神经功能。PD早期的RBD综合征与交感神经优势状态下降相关，这些低强度运动可降低交感神经张力，提升REM睡眠期间夜间心率变异性，支持iRBD患者的睡眠相关与自主神经调节。
5 运动改善RBD症状的潜在机制
运动对RBD相关疾病的潜在益处可能由分子与细胞通路介导。
5.1 运动重塑神经环路功能
运动促进神经可塑性，并通过分布式脑网络的协调效应调节参与睡眠-觉醒调节的神经环路。对于SLD脑区，运动增强GABA能神经元活动，帮助恢复睡眠-觉醒周期中兴奋性与抑制性信号的平衡。自愿跑步运动可增加谷氨酸脱羧酶65/67与钾氯共转运体2的表达，合成GABA能神经元的关键酶，改善运动神经元过度兴奋。体内研究显示自愿跑步运动修复视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）中GABA能神经元变性，使核心时钟基因振荡正常化，并纠正相位延迟的睡眠-褪黑素节律。运动还可减少蓝斑（locus coeruleus, LC）神经元的过度兴奋，长期自愿跑轮运动增加LC去甲肾上腺素能神经元中galanin的表达，调节睡眠-觉醒周期并改善RBD的睡眠稳定性。在昼夜节律层面，规律运动重新调整外周组织核心时钟基因的表达，同步中枢昼夜节律与代谢过程，有助于稳定睡眠-觉醒结构，减少导致RBD症状的REM睡眠不稳定性。
5.2 运动清除α-syn的机制
作为α-突触核蛋白病的前驱阶段，iRBD与错误折叠α-syn的积累根本相关。运动通过多种互补机制增强病理性α-syn的清除。首先，运动可能通过上调AMP激活蛋白激酶介导的自噬与PTEN诱导的假定激酶1依赖的线粒体自噬，激活自噬-溶酶体途径，这是促进α-syn聚集体清除的关键因素。其次，运动通过调节外泌体介导的增殖减少α-syn的细胞间传播。小胶质细胞及其外泌体与促炎因子结合可增加神经元内α-syn聚集，运动可能通过改变小胶质细胞激活与减少炎症因子来改变这一过程。此外，激活泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）功能可降低丝氨酸-129磷酸化α-syn水平，提升蛋白酶体活性/E3连接酶，促进错误折叠pS129 α-syn的清除。
5.3 运动调节氧化应激与线粒体功能
规律运动可增强线粒体生物发生，改善线粒体动力学并减少氧化应激。跑台训练运动激活核因子红细胞2相关因子2抗氧化通路，上调血红素氧合酶-1与γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶，限制1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的对黑质纹状体系统的氧化损伤。在6-羟基多巴胺诱导的大鼠模型中，规律跑台运动减少纹状体亚硝酸盐与脂质过氧化，同时改善运动功能。长期跑步运动通过增加线粒体8-氧鸟嘌呤DNA糖苷酶-1水平，减少氧化负荷下的8-氧鸟嘌呤，增强线粒体DNA修复功能。跑台训练通过上调线粒体导入蛋白表达改善MPTP小鼠模型中的氧化还原代谢与电子传递，从而减少与RBD相关的α-syn聚集。此外，运动通过增加PD小鼠模型中融合蛋白视神经萎缩蛋白1与线粒体融合蛋白2的水平，使线粒体动力学正常化。
5.4 运动减轻神经炎症并增强BDNF调节
运动可能通过同时增强神经营养支持与抑制神经炎症来调节RBD相关病理。运动可升高与REM睡眠完整性密切相关的 prefrontal cortex 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达，激活原肌球蛋白受体激酶B及其下游丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase, MAPK/ERK）通路，这对稳定包括慢波睡眠与REM睡眠在内的睡眠架构至关重要。这种小胶质细胞极化与病理性α-synuclein水平降低相关。动物研究系统评价进一步证实运动训练可减少黑质纹状体内促炎细胞因子IL-1β与TNF-α，同时增加抗炎因子IL-10与TGF-β。此外，运动通过Toll样受体4/骨髓分化因子88/核因子κB通路抑制NOD-、LRR-和pyrin结构域 containing protein 3 炎症小体的激活，从而减轻神经炎症诱导的多巴胺能神经元功能障碍。
6 局限性与未来方向
目前关于RBD治疗进展的信息非常有限，大多数据来自PD队列，睡眠结局多为次要指标，iRBD中的随机对照试验罕见。虽然认为最佳运动可能有助于RBD，但运动的具体参数如方式、强度与持续时间仍不明确。未来研究应优先在iRBD队列中开展设计良好的试验，纳入RSWA的客观终点。整合多组学方法对于识别运动应答生物标志物与神经保护机制至关重要。最终，将运动作为一种策略加以利用，可从根本上改善处于α-突触核蛋白病这一关键前驱阶段患者的神经康复范式。
7 结论
综上所述，本综述综合现有证据表明，运动是一种安全、经济且多靶点的干预手段，对RBD相关疾病具有潜在相关性。我们概述了不同运动改善可能通过互补机制带来获益：运动调节睡眠架构、脑干神经环路与昼夜节律，增强α-syn清除、线粒体功能并减轻神经炎症。基于少量直接评估运动对iRBD患者神经保护作用的研究，以及更多来自PD合并RBD的研究，我们认为运动可能成为RBD的一种辅助干预措施。
