《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Relating perivascular imaging measures to longitudinal lesion evolution and chronic inflammation in multiple sclerosis
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Ashley Tranquille|Niels Bergsland|Jack A. Reeves|Alex Bartnik|Bianca Weinstock-Guttman|Svetlana P. Eckert|David Hojnacki|Michael G. Dwyer|Ro
Ashley Tranquille|Niels Bergsland|Jack A. Reeves|Alex Bartnik|Bianca Weinstock-Guttman|Svetlana P. Eckert|David Hojnacki|Michael G. Dwyer|Robert Zivadinov
美国纽约州布法罗市纽约州立大学雅各布斯医学院和生物医学科学学院神经病学系，布法罗神经影像分析中心
摘要
背景
在多发性硬化症患者中，血管周围间隙的异常可能与急性和慢性炎症活动有关。
目的
研究沿血管周围间隙的扩散张量图像分析或血管周围间隙的数量/体积是否与多发性硬化症患者5年内的病变演变相关。
方法
182名患者（142名复发缓解型多发性硬化症患者和40名进行性多发性硬化症患者）在基线和5年随访时接受了临床检查和MRI检查。所有多发性硬化症患者都接受了对比增强病灶、T2病灶、T1病灶以及皮质病灶的评估。其中86名多发性硬化症患者还被检测了顺磁性边缘病灶的存在情况。通过回归分析和方差分析模型，调整年龄、性别、疾病持续时间以及正常外观白质的平均扩散率，同时考虑多重比较的假发现率校正，从而得出q值，来评估扩散张量图像分析、血管周围间隙数量/体积与不同类型病灶之间的关联。
结果
在复发缓解型多发性硬化症患者中，基线时的扩散张量图像分析结果与基线时的对比增强病灶数量、T1病灶数量、T2病灶体积以及T1病灶体积存在关联。它还与新出现或扩大的皮质病灶以及T1病灶的数量增加、T1病灶体积的绝对变化有关，同时与新出现的顺磁性边缘病灶也存在趋势性关联。5年间血管周围间隙体积的绝对变化与基线时是否存在顺磁性边缘病灶有关。
结论
在复发缓解型多发性硬化症患者中，血管周围间隙的异常与病灶的演变存在关联。
引言
脑淋巴系统是一种功能性的脑脊液与组织间液交换途径，被认为能够清除脑实质中的炎症细胞因子、神经毒素以及代谢废物。（Iliff等人，2012年）大脑的血管周围间隙是一个充满液体的腔室，形成了环绕脑部血管的结构性通道网络，这一结构可通过MRI显示出来。（Wardlaw等人，2020年；Wuerfel等人，2008年）虽然正常的衰老过程可能会使血管周围间隙发生改变，但在病理状态下，扩大的血管周围间隙与组织间液排出障碍、血管功能障碍、炎症反应以及代谢废物积累有关。（Wuerfel等人，2008年；Rossi等人，2025年）
此前已有研究表明，在阿尔茨海默病和帕金森病患者中，脑淋巴系统功能障碍与β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累之间存在关联。（Rasmussen等人，2018年）在多发性硬化症患者中，脑淋巴系统功能受损也与神经退行性变的影像学表现存在关联。（Carotenuto等人，2022年）炎症细胞因子引发的自身免疫反应会导致轴突丢失和脱髓鞘，这些变化在MRI上可表现为急性或慢性病灶。在多发性硬化症患者的活动性病灶内部及周围，已经发现了这类炎症细胞，而且它们与MRI上可见的血管周围间隙数量和体积的增加也有关联。（Wuerfel等人，2008年；Rossi等人，2025年）
目前关于现有的成像技术是否能够可靠地检测和量化与血管周围病理变化相关的改变，还存在争议。许多以血管周围间隙作为血管周围结构改变替代指标的体内成像技术，与多发性硬化症的病理变化之间显示出不同的关联程度。（Wuerfel等人，2008年；Zeng等人，2025年；Borrelli等人，2024年）早期研究显示血管周围间隙的异常与神经炎症活动存在关联，（Granberg等人，2020年）而越来越多的证据则表明其与血管病理变化也存在关联。（Rossi等人，2025年；Borrelli等人，2024年）尽管目前还不太清楚血管周围间隙的改变与多发性硬化症患者活动性及慢性病灶存在之间的确切关系，但二者的共存可能反映出与神经退行性变相关的潜在血管周围结构改变。（Rossi等人，2025年；Rasmussen等人，2018年；Carotenuto等人，2022年）
沿血管周围间隙进行的扩散张量图像分析是一种基于MRI的无创成像技术，可间接测定沿血管周围间隙分布的水分的扩散率。（Taoka等人，2017年）研究表明，随着年龄增长和神经退行性疾病的进展，扩散张量图像分析的数值会下降，但在应用于多发性硬化症等疾病时需谨慎解读，因为疾病本身会影响扩散率的测量结果。（Carotenuto等人，2022年；Lopes等人，2024年）虽然这种技术最初是被提出作为脑淋巴系统功能的检测指标，（Benveniste等人，2017年）但其开发者并不建议将其直接用于这一目的。实际上，扩散张量图像分析主要反映的是脑室周围白质区域左右方向的布朗运动水分子扩散情况，因此不应被视为脑淋巴流动或血管周围间隙结构的直接测量指标。它可以被看作是一种替代性成像标志物，可能反映血管周围液体动力学和组织微结构的变化。（Taoka等人，2024年）由于感兴趣的分析区域位于脑白质的深层纤维束处，而该区域的脑脊液与组织间液交换相对较少，因此扩散张量图像分析与脑淋巴系统活动之间的关系仍然存在争议。（Georgiopoulos等人，2024年；Ringstad，2024年）尽管这些概念在生物学上相互关联，但脑淋巴系统功能障碍、血管周围间隙的结构异常以及扩散张量图像分析变化之间的精确机制关系至今仍不完全清楚。
先前的研究已经表明，扩散张量图像分析的数值较低与多发性硬化症患者的临床残疾程度存在关联，这些临床指标包括扩展残疾状态量表评分、残疾进展程度以及与复发无关的病情进展程度。（Carotenuto等人，2022年；Tranquille等人，2026年）较低的扩散张量图像分析数值也与病灶负荷、脱髓鞘以及脑萎缩的影像学表现存在关联。（Carotenuto等人，2022年；Bayoumi等人，2024年；Preziosa等人，2025年）不过，这些研究并未探讨与血管周围扩散相关的改变，以及血管周围间隙的数量/体积对特定类型病灶演变的影响。
本研究旨在探讨基线以及5年随访时，扩散张量图像分析结果与MRI上可见的血管周围间隙数量/体积，以及五种类型病灶之间的关联，这五种病灶类型包括：（1）急性炎症性病灶：对比增强病灶；（2）脱髓鞘或神经退行性病灶：T2高信号病灶、皮质病灶以及T1低信号病灶；（3）慢性活动性病灶：顺磁性边缘病灶。为了减少可能由脑白质普遍存在的结构变化带来的影响，这些变化可能与扩散张量图像分析的结果趋势相似，本研究还控制了正常外观脑白质的平均扩散率这一参数。（Wright等人，2024年）
开展这项研究的生物学依据在于，有新证据表明，血管周围液体运输功能受损以及脑淋巴系统功能障碍可能导致多发性硬化症患者出现慢性神经炎症、炎症介质和代谢废物清除效率低下、组织损伤逐渐累积以及病灶持续扩大等问题。（Rudick等人，2006年；Truyen等人，1996年；Oship等人，2022年；Calabrese等人，2010年；Reeves等人，2025年）因此，血管周围间隙的结构异常以及扩散张量图像分析数值的降低，可能反映了与病灶演变和慢性组织损伤相关的血管周围动态功能异常。基于以上背景，我们推测，扩散张量图像分析数值的降低以及血管周围间隙数量/体积的增加，与5年间慢性炎症性和脱髓鞘性病灶亚型的负担加重以及其纵向演变趋势存在关联。尤其我们认为，这种关联会在那些以持续性炎症和神经退行性组织损伤为特征的病灶中体现出来，比如顺磁性边缘病灶、T1低信号病灶以及皮质病灶。（Rudick等人，2006年；Truyen等人，1996年；Oship等人，2022年；Calabrese等人，2010年；Reeves等人，2025年）主要分析聚焦于扩散张量图像分析数值与病灶之间的关联，而次要分析则着眼于血管周围间隙数量和体积的变化。
章节节选
研究人群
本研究的研究对象来自之前一项旨在探究多发性硬化症的相关心血管、环境及遗传因素的纵向研究（CEG-MS研究）。（Jakimovski等人，2019年）补充图表展示了用于主要分析和次要分析的数据筛选流程。CEG-MS研究最初的纳入标准如下：参与者年龄在18至75岁之间，符合2010年修订版的麦当劳多发性硬化症诊断标准，同时需要接受MRI检查和临床评估。
人口统计学、临床及MRI特征
表1展示了全部患者、复发缓解型多发性硬化症患者以及进行性多发性硬化症患者的基线人口统计学、临床及MRI特征。共有182名多发性硬化症患者参与了此项分析，他们的基线平均年龄为44.6岁，基线时扩展残疾状态量表评分的平均值为2.5分，疾病平均病程为13.6年，其中72%为女性，平均随访时间为5.41年。
患有进行性多发性硬化症的患者，其基线时的T2高信号病灶面积、T1高信号病灶面积以及T1低信号病灶面积均更高（各项指标的差异均具有显著性，p值均小于0.001）。在随访期间，复发缓解型多发性硬化症患者的T1高信号病灶面积的绝对变化幅度要大于进行性多发性硬化症患者（p值为0.04）。皮质病灶方面……
讨论
这项回顾性研究旨在探究扩散张量图像分析结果以及血管周围间隙的数量/体积是否与多发性硬化症患者5年内的病灶演变存在关联。我们研究了五种类型的病灶，它们代表了从急性炎症活动到慢性缓慢进展的疾病进程，这五种病灶包括对比增强病灶、T2高信号病灶、T1高信号病灶、皮质病灶以及顺磁性边缘病灶。
我们推测，扩散张量图像分析结果和血管周围间隙数量/体积所反映的血管周围结构异常，可能与持续的炎症反应以及组织损伤存在关联……
研究资金来源
这项研究的部分资金来自安妮特·富尼切洛神经疾病研究基金、雅克明家族基金会，以及向布法罗神经影像分析中心提供的私人捐赠，该中心隶属于纽约州立大学雅各布斯医学院和生物医学科学学院，位于美国纽约州布法罗市。
CRediT作者贡献说明
Ashley Tranquille：撰写原始稿件、方法部分、概念构思。 Niels Bergsland：撰写文章的审阅与编辑工作、验证分析、软件应用、正式数据分析。 Jack A. Reeves：软件应用、数据整理工作。 Alex Bartnik：撰写文章的审阅与编辑工作、验证分析、正式数据分析。 Bianca Weinstock-Guttman：成果可视化、方法设计。 Svetlana P. Eckert：撰写文章的审阅与编辑工作、研究实施。 David Hojnacki：撰写文章的审阅与编辑工作、研究实施。 Michael G. Dwyer：撰写文章的审阅与编辑工作，
利益冲突声明
Ashley Tranquille、Niels Bergsland、Jack A. Reeves、Alex Bartnik均无需要披露的利益冲突。
Bianca Weinstock-Guttman曾担任EMD Serono、诺华、Sana Biotechnology、Immunic公司的顾问。她还获得了Biogen、诺华、Horizon、Tiziana公司的科研资助。此外，她还是《儿童杂志》《中枢神经系统药物杂志》《神经学杂志》《多发性硬化症国际杂志》以及《前沿流行病学杂志》的编委会成员。
Svetlana Eckert曾从EMD Serono、Genentech以及TG公司获得顾问费。
