RNS编程是一个迭代过程，涉及患者特异性皮质脑电图生物标志物检测的逻辑进展，这些检测为刺激参数的逐步推进提供依据。在本文中，研究人员讨论了与神经刺激最佳时机相关的特定促发作期、发作前期、发作起始期和发作期体生物标志物的识别与检测。研究人员回顾了不同刺激范式的基本原理，并提出了刺激范式的实用进展，其目标是最大化刺激的急性发作干扰效应以及长期神经调节效应，这些效应转化为发作频率和严重程度的持续改善。
主体部分总结
**引言（Introduction）**
在药物难治性癫痫的背景下，研究重点转向手术选项。切除性和消融性手术术后发作无发作率最高；然而，如果患者不适合或不感兴趣破坏性手术，则以迷走神经刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS）形式的神经刺激便脱颖而出。在这些美国FDA批准的技术中，RNS因其闭环刺激范式和对脑刺激靶点无限制而独特。本文聚焦于RNS刺激的优化。讨论将包括发作生物标志物及其在RNS编程中的应用。“生物标志物”在癫痫领域可能是一个过度使用且验证不足的术语，因此研究人员将聚焦于潜在可靶向（在RNS检测器参数约束内）且经过验证的生物标志物。在识别靶向检测的生物标志物时，研究人员认识到定义RNS抗癫痫有效性的两个主要现象：急性干扰效应和长期神经调节效应。这些效应基于将有效刺激参数与适当生物标志物相关联的能力。急性干扰效应是直接针对发作的刺激，用于干扰或“打破”致癫网络的节律性振荡。相比之下，长期神经调节效应源于对非发作期癫痫生物标志物的刺激。刺激非发作期生物标志物可促进网络重塑，通俗地说，“训练大脑”以与发作不相容的方式放电。本文旨在探索识别适当刺激生物标志物的不确定性，并为优化操作刺激参数提供理论框架。研究人员将聚焦于识别生物标志物、设计适当的刺激范式，以及安全结合两者。
**用于刺激的生物标志物的识别与检测（Identification and detection of biomarkers for stimulation）**
癫痫手术中心已从使用硬膜下条状和栅状电极进行颅内记录（具有广泛空间但浅层覆盖）转向立体定向植入的深部电极，后者允许对更深部靶点进行更广泛采样，并定义丘脑-皮质致癫网络。在这两种技术中，研究人员面临一个难题：显示发作起始的触点是在发作起始区，还是在传播区域？无论起始是初始还是传播的，类似的生物标志物均表征特定皮质区域内的发作起始。然而，某些发作起始对起始区具有更高特异性（例如，发作指纹识别），而其他则不然（例如，低频快活动）。在规划破坏性手术方案时，这一难题尤其相关，对于RNS导联靶向也至关重要。发作起始区/网络之外的神经刺激可能产生较弱的急性干扰和神经调节效应。研究人员将聚焦于在切除性癫痫手术领域经过充分验证的生物标志物，因为它们对发作起始网络具有最高特异性，并应为RNS检测提供最可靠的生物标志物。
用于RNS检测的理性靶向生物标志物包括促发作期生物标志物（出现在发作起始前数小时至数天）、发作前期生物标志物（出现在发作起始前数分钟）、发作起始期生物标志物（发作起始时的电图像变化，包括“鸟鸣声”或指纹）、发作期体生物标志物以及终止频率生物标志物（正在消退的发作放电的主导频率成分）。这些生物标志物具有不同程度的RNS验证。对于RNS数据有限的标志物，研究人员参考立体脑电图（sEEG）文献中与切除性手术的发作起始区相关的内容。当发作起始区或网络位于功能区或过于广泛而不适合破坏性手术时，它将成为神经调节的靶点。RNS利用三种检测范式——线长度（line length）、面积（area）和带宽（bandwidth）检测器，其实际特性在其他文献中有详细描述，超出本文范围。相反，本节聚焦于可检测的电图像监测生物标志物，通过它们可实现急性干扰和长期神经调节效应。
**促发作期电图像生物标志物、多日节律及长期神经调节效应（Pro-ictal electrographic biomarkers, multidien rhythms, and the long term neuromodulatory effect）**
关于RNS刺激的理想时机与内在多日（multidien）波动（介于低发作风险和高发作风险时期之间）的相关性，已有新兴文献。证据表明，将刺激集中在从低风险向高风险上升的阶段更可能产生有益的长期神经调节效应。面向未来，RNS的宗旨是我们在玩长久游戏。与破坏性手术（抗癫痫成功或失败迅速显现）不同，神经调节设备总体上，特别是RNS，对发作频率和严重程度产生更渐进、更逐步的减少。Anderson及其同事提供了关于在多日致癫性周期内理想神经刺激时机的见解。他们比较了RNS超级应答者与中、低应答者。在高低发作风险状态的多日波动过程中，超级应答者的刺激集中在从低风险向高风险上升的阶段。相比之下，低应答者和中应答者的刺激集中在高风险时期。这意味着良好定时的发作间期刺激驱动神经调节改善——不仅是随机刺激，而是靶向特定于大脑兴奋性增加的生物标志物的刺激，这些标志物在发作风险增加时期有更高表达。遗憾的是，不清楚哪种生物标志物特定于这一从低到高风险上升阶段。如何实现这种刺激的时间模式？促发作期生物标志物预计因患者和靶向脑区而异，但近期报告揭示了潜在的促发作期生物标志物靶点。Dallmer-Zerbe及其同事评估了长期脑动态变化，比较了植入后第二天上午10点以及随后1-12天直至首次发作期间sEEG监测的EEG特征。他们区分了发作前期（分钟）和促发作期（天数）生物标志物。简言之，他们发现伽玛（30-100 Hz）功率的缓慢增加与发作前1-12天内尖波和高频振荡（HFO）率正相关——这一变化在发作前几分钟未见。这些变化局限于发作起始区，而临界慢化（critical slowing down）现象（网络稳定性指标）影响包括健康皮质的更广泛网络。尽管临界慢化现象不适用于RNS检测，但伽玛爆发提供了一种将刺激聚焦于促发作期状态的可检测手段。尖波和高频振荡（HFO）组合已被描述为比单独任一现象（尖波或HFO）与致癫区域的相关性更好。这种尖波-HFO组合代表了一种可检测的多组分生物标志物，特定于促发作期状态，即低和高发作风险之间的上升阶段。RNS设备的采样率不允许检测>125 Hz的活动；然而，在Dallmer-Zerbe的研究中，由于EEG采样率限于256 Hz，HFO在80-126 Hz范围内进行评估。因此，HFO-尖波提供了一种生物标志物，对其刺激可能通过促发作期刺激促进神经调节。如果伽玛尖波不明显，则需质疑触点是否在传播通路而非致癫网络内。
**发作前期电图像生物标志物及急性干扰效应（Pre-ictal electrographic biomarkers and the acute disruptive effect）**
当识别和检测到时，发作前期生物标志物允许在发作前应用干扰性刺激。参考切除性文献和可切除致癫组织的识别，发作前期生物标志物的例子包括80-500 Hz高频振荡（HFO）的增加，已在发作前30分钟内被描述。RNS系统的采样率不允许检测>125 Hz的振荡，而80-125 Hz范围的活动通常幅度较低，符合1/f
α分布（即粉红噪声），因此该潜在生物标志物难以操作化。发作前期尖峰在不同患者间存在差异，部分患者发作前尖峰增加，部分减少。尽管如此，切除表现出发作间期伽玛尖波（伴有混合/覆盖伽玛活动的尖波）和发作前期尖峰的脑组织已被证明是手术结果的预测因素。合理结论是，在表现出该现象的患者中，伽玛-尖波是可靶向的发作前期生物标志物。
**发作起始期电图像生物标志物及急性干扰效应（Ictal onset electrographic biomarkers and the acute disruptive effect）**
发作起始期生物标志物构成对发作施加急性干扰效应的基础。七种常见的电图像发作起始生物标志物已被详细描述。低频快活动、低频高幅度周期性尖波、≤13 Hz的尖锐活动、尖波-活动、高幅度多尖波爆发、爆发-抑制和δ刷子代表充分表征的发作生物标志物，这些标志物极易被RNS检测，尽管这些发作起始生物标志物不一定区分发作起始和传播活动。对发作的最大急性干扰效应将依赖于快速准确地检测这些电图像模式。某些生物标志物（如低频快活动）的可检测性得到了验证：“鸟鸣声”（频谱图上从背景快速出现的强烈窄频带）已在动物模型中被描述，并作为近期描述的发作指纹的一个组成部分。这是一种早期的发作现象，当与较低频率的抑制和发作前期尖峰配对时，是从发作起始区或网络内或邻近区域产生的发作的可靠发作特征。
**发作期体电图像生物标志物及植入后发作检测（Seizure body electrographic biomarkers and seizure detection after implantation）**
当RNS植入时，检测被激活而不进行刺激。初始检测算法以发作体为目标，目的是在长发作期皮质电图（ECoG）存储窗口内捕获发作起始，长发作期由预定义的持续检测持续时间（通常为30秒）组成。发作体的检测注重特异性而非敏感性，通常使用线长度（line length）或曲线下面积（area under the curve）算法来检测跨宽频率和幅度范围的电活动增加。一旦捕获到发作且电图像起始明显，检测算法即被微调以捕获最早的发作或发作前变化。
**终止频率生物标志物作为低频刺激频率的决定因素（Termination biomarkers as determinant for low frequency stimulation frequency）**
终止频率对于检测和刺激时机用处不大；尽管如此，它们在典型高频刺激范式无效或耐受不良时，可用于识别替代刺激频率。这在下文的非典型刺激范式部分讨论。
**生物标志物检测案例示例（Biomarker detection case example）**
在图3中，研究人员展示了一名药物难治性癫痫患者的生物标志物靶向逻辑进展，其发作独立起源于优势半球内侧颞叶和颞叶新皮质区域。术前评估显示内侧颞叶结构起始更频繁，尽管患者临床无法区分这些起始。基线时，患者平均每月两次致残性发作（局灶性意识障碍[FICS]和局灶性进展为双侧强直-阵挛[FBTCS]）。RNS导联靶向颞叶新皮质结构和内侧颞叶结构。生物标志物进展如下：1. 发作期体电图像生物标志物——植入后启动的第一个检测器。目标是捕获发作ECoG以用于后续建模发作起始检测器。发作体由标准线长度检测器捕获。此外，发生饱和（Saturation），表明记录信号超过放大器准确表示的极限。2. 发作起始期电图像生物标志物——同一发作的频谱图显示特征性伽玛范围鸟鸣声（红色箭头），表明前内侧颞叶触点的发作起始。传播至新皮质导联伴有通道2中更宽的伽玛频率活动。伽玛检测器模型化显示新皮质伽玛检测器A1（41.7-125 Hz活动幅度相对基线增加0.8%，持续0.26秒）和内侧颞叶伽玛检测器A2（35.2-125 Hz活动幅度相对基线增加3.1%，持续0.38秒）。第二检测器（通道2上的B1和通道3上的B2）允许继续使用发作期体检测器以促进捕获发作ECoG。3. 促发作期电图像生物标志物检测——面板D未显示此前8个月的趋势数据，当时A2伽玛检测器高度特异性但很少检测到发作间期伽玛爆发。这8个月中发生了15次FICS（0次FBTCS），表明发作频率无变化但严重程度因聚焦于发作起始的刺激而降低。面板D显示微调A2检测器后5个月的趋势数据。长发作期（绿色）代表内侧颞叶发作和发作易感状态。注意新皮质传播区域的A1伽玛检测器敏锐检测到短暂伽玛爆发，但这些爆发集中在发作期周围及从高到低发作风险状态的过渡期间。相比之下，在发作起始网络中增加A2伽玛检测器的敏感性导致发作前数天频繁的促发作期检测。这种促发作期检测模式令人联想到怀疑优化神经调节效应的刺激模式。更敏感的A2伽玛检测器与发作频率改善相关。
**反应性神经刺激的适当生物标志物总结（Summary of appropriate biomarkers for responsive neurostimulation）**
RNS的目标是最大化反应性神经刺激的急性干扰和长期神经调节效应。RNS植入后，生物标志物的识别和靶向遵循自然进展。初始检测靶向发作期体电图像生物标志物。一旦捕获发作并识别出发作起始，注意力转向发作起始期电图像生物标志物的检测以及发作期体检测器的微调（以确保持续捕获发作ECoG）。最终进展是检测促发作期生物标志物以促进神经调节，以及检测发作前期生物标志物以最大化刺激的急性干扰效应。
**刺激（Stimulation）**
神经结构的电刺激构成了治疗癫痫发作的神经刺激基础；然而，RNS刺激参数存在超过1200万种排列组合。最佳参数因患者、刺激靶点和时间而异。研究人员对最佳刺激参数的知识集中在神经刺激的急性干扰效应上，目前对促进长期神经调节效应的理想刺激参数所知甚少。近期针对产生从高风险发作状态（每小时更多长发作期[发作和发作易感状态]和每小时更多发作间期痫样活动）向低风险发作状态转变的最佳刺激参数的调查表明，电荷密度、刺激频率和刺激持续时间根据刺激部位（内侧颞叶vs.新皮质）和发作风险状态（高vs.低）产生不同效应。当前技术不允许发作风险状态依赖的刺激参数差异，且缺乏数据来理解这种与丘脑-皮质或仅丘脑刺激相关的变异性。
**急性干扰效应的首要原则（Overriding principles for acute disruptive effects）**
在RNS刺激参数的约束内，存在一个治疗峰值：对于给定的刺激频率和位置，低于该峰值的电荷密度引起对网络的次优干扰；高于峰值的电荷密度增加后放电可能性并降低疗效。经验上，研究人员发现，随着电荷密度滴定，高频刺激相对于低频刺激更早达到治疗峰值，皮质刺激相对于丘脑刺激更早达到治疗峰值。个体对不同刺激参数的反应需经验确定，尽管可从颅内监测期间的刺激中获得一些见解。更详细地评估治疗峰值的决定因素需要理解刺激电荷密度与所施加电流频率及施加组织的关系。
**刺激通路（Stimulation pathway）**
双极刺激产生相邻触点之间的电流，产生更局限的电场，而单极刺激产生更广泛的组织激活。NeuroPace建议的疗法协议根据植入靶点和刺激电极类型推荐初始刺激通路，但尚无已发表结果定义统一建议。事实上，近期数据显示双极和单极刺激的有效性因位置和发作风险状态而异。关于丘脑刺激，SANTE试验中的开环前丘脑核刺激使用初始单极刺激，而近期NAUTILUS试验中的中央中核靶向刺激使用初始双极刺激。
**刺激剂量（电荷密度）（Stimulation dose (charge density)）**
施加电流的“剂量”由表面电荷密度表示，即引入神经组织的电子数量，是触点表面积、电流安培数和施加电流每相脉冲宽度的函数。电荷密度限制在<25 μC/cm
2，远低于产生组织损伤的密度。RNS设备计算电荷密度，使编程者能立即了解刺激剂量。刺激要产生效应，必须产生动作电位；因此，极低电荷密度无效果。一旦超过动作电位阈值，预期会发生某些网络干扰效应。随着电荷密度滴定，电场内诱导更多动作电位，通过从刺激部位顺行和逆行传播的动作电位对突触连接的振荡网络产生更强干扰。这些期望效应随电荷密度连续增加而增加，直至接近顶点，之后进一步增加导致癫痫控制恶化。恶化机制尚不完全清楚，但可能由网络动态决定，且至少部分与后放电产生阈值相关。
**施加刺激的频率（Frequency of the applied stimulation）**
频率和电荷密度对RNS治疗曲线的相互作用，由于多数患者在高频（200 Hz）皮质刺激临床试验和后续病例系列中被刺激，因此对该频率了解最多。然而，较小病例系列显示了低频（<10 Hz）刺激的安全性和有效性。中频（20-100 Hz）数据较少，但提示中频单极刺激内侧颞叶结构在低风险状态下可能有益，在高风险状态下有害；而当以双极模式应用于高风险状态时可能有益。从频率对颅内映射期间后放电和诱导发作的影响可推导治疗峰值见解。动物数据显示，更高频率、更长持续时间、更长脉冲宽度和更高安培数刺激更可能产生后放电。在控制输电量的情况下，后放电阈值在50-200 Hz之间最低，>500 Hz时最高。人类数据更有限，因为刺激范式局限于低频（通常1 Hz）用于皮质-皮质诱发电位，50 Hz用于功能测试。尽管如此，低频和高频刺激均可诱导临床发作，高频刺激更可能如此，低频刺激致癫性较低但更特异性针对致癫区。
**刺激位置（Stimulation location）**
上述文献以皮质为中心。关于丘脑刺激导致后放电和发作的文献匮乏。有报告称刺激猴子的腹外侧核和内侧背核可产生后放电。尽管如此，丘脑刺激很少加重发作。例如，SANTE试验中一个“异常值”在启动5 V、145 Hz开环前丘脑核刺激后发作频率显著增加，但在停止刺激后以4 V、145 Hz重新引入时改善。
**识别最佳刺激范式（Identifying the optimal stimulation paradigm）**
缺乏比较刺激范式的随机对照数据；然而，丰富的经验数据为有效的皮质反应性神经刺激和开环丘脑刺激提供了信息。初始RNS皮质刺激参数使用短爆发（100-200毫秒）和高频（200 Hz）刺激，以双极、导联间或阴极刺激通路施加。初始丘脑刺激通常靶向125 Hz或142.5 Hz。初始电荷密度为0.5 μC/cm
2，并以0.5-1.0 μC/cm
2的间隔每3个月增加以识别治疗峰值。如果临床反应在高频治疗峰值或之前充分，则无需进一步调整。如果反应不充分，则考虑调整刺激通路或采用非典型刺激范式。在识别替代刺激频率时，描述两种方法：1. 终止频率刺激；2. 失调谐低频刺激，其中驱动网络以与发作不相容的频率循环。
**终止频率刺激——使用单一刺激频率（Terminal frequency stimulation – utilization of a single stimulation frequency）**
同一网络产生的发作起始频率一致性构成了RNS的基础。类似地，脑动态在同一网络中非惊厥发作接近终止时产生一致频率。Sobayo和Mogul在慢性大鼠边缘系统癫痫模型中评估了这些动态，记录和刺激导联位于双侧海马和左侧前内侧丘脑核。利用经验模态分解，他们识别了每只大鼠发作的终止频率，发现每只大鼠一致但个体间变异。以终止频率进行发作网络刺激在终止发作方面显著优于其他频率刺激，但仅当刺激靶向结构在终止频率上表现出高相干性时。将这一发现外推至人类，如果能识别触点或导联间的共振终止频率，并将刺激聚焦于这些导联之间，则一种有效的低频刺激范式出现。最佳电荷密度将经验确定，但合理起点是先前高频刺激不得不停止时的电荷密度。由于高频刺激，我们有更大自由度增加电荷密度。遗憾的是，当发作持续超出RNS皮质电图记录窗口时，终止频率并非总是容易识别。如果患者接受过sEEG且sEEG触点对应于RNS触点位置，则可计算终止频率；否则，作者发现5 Hz刺激是有效的替代。低频刺激范式的共同点是需要更长的爆发持续时间（每爆发2-5秒），这进而需要增加长发作期的定义以避免过度检测。定义低频刺激下长发作期持续时间的经验法则是将所有五个治疗的爆发持续时间相加并加5秒。
**失调谐低频刺激——使用多个频率（Dysharmonic low frequency stimulation – utilization of more than one frequency）**
如果驱动网络以终止频率振荡有帮助，则依次以失调谐低频驱动网络可能特别具有破坏性。Geffrey及其同事描述了两种病例，一种有双侧皮质丘脑RNS设备，另一种有特发性全面性癫痫且单个RNS靶向双侧丘脑中央中核。两者均对高频刺激无反应；然而，两者均使用失调谐刺激范式后无发作，其中爆发1包括5秒5 Hz刺激，随后立即5秒2 Hz刺激。
**刺激优化案例示例（Stimulation optimization case example）**
图5和6代表27个月期间一名患者（每日药物难治性右枕叶局灶性保留意识[FPCS]和局灶性意识障碍[FICS]发作，由闭眼加重）的连续趋势图。患者RNS导联靶向枕叶皮质和丘脑枕核（mid-pulvinar）。趋势参数基本不变，允许可视化患者的多日节律和对刺激参数进展的反应。刺激进展如下：1. 亚阈值刺激——初始植入后刺激包括高频刺激，100毫秒200 Hz双极枕叶爆发，随后5秒125 Hz双极丘脑枕核爆发。电荷密度不足产生显著抗癫痫效应，如所有事件和长发作期率增加所示。2. 在治疗峰值以下的超阈值刺激——第3和第4次编程会议产生临床效应，在保持相同双极刺激通路的同时电荷密度连续增加。急性临床效应为每次编程后约24小时闭眼诱发发作加重，随后数月中临床发作减少。这些减少伴有所有事件和长发作期趋势数据中多日峰值高度的逐渐降低。3. 刺激超过治疗峰值——第5次编程会议中，皮质和丘脑电荷密度轻微增加0.5 μC/cm
2后出现患者习惯性FICS加重，导致重复发作。4. 转换至低频重置治疗峰值，最大化急性干扰和长期神经调节效应——由于这一可能性未被预见，预配置的导联间低频刺激范式以类似电荷密度编程，立即停止重复FICS。与近期编程访问相反，闭眼诱发发作的24小时加重未发生，患者随后无FICS，仅偶发FPCS。趋势显示初始25秒长发作期检测增加，由每次检测后10秒刺激驱动。然而，随时间推移，神经调节效应出现，所有事件和长发作期的多日峰值在剩余一年中逐渐降低。
**反应性神经刺激刺激参数优化总结（Summary of optimization of stimulation parameters for responsive neurostimulation）**
理想刺激参数因皮质或皮质下靶点、潜在病理、网络动态及可能尚未识别的其他因素而异。首要目标是施加足够电荷密度以超过动作电位阈值，然后滴定至疗效和耐受性，注意不超过治疗峰值，即最大化发作干扰同时最小化发作加重。初始刺激参数应为高频并遵循建议的疗法协议。滴定应逐步进行直至获得充分反应或达到治疗峰值。如果治疗峰值效果不足或出现不良效应，则转换至替代刺激范式（如低频刺激）是适当的，同时重新评估已靶向检测的生物标志物。最终每位患者将定义其个体检测和刺激范式。
**安全性——平衡疗效与耐受性（Safety – balancing efficacy and tolerability）**
滴定电荷密度的限制包括高电荷密度下发作加重的可能性以及急性干扰冲动产生症状时的不良效应潜力。发作加重潜力已在上述治疗峰值和避免超出该峰值的电荷密度部分讨论。关于刺激诱导的副作用，RNS通常耐受良好；然而，当刺激发生在或靠近功能区皮质、功能区白质束或丘脑一级中继核时，刺激可能产生不良症状。这些效应在丘脑尤其明显，一级核（如腹后外侧核和腹后内侧核）靠近高级核（如中央中核），因此适度电荷密度可能因刺激场侵入一级丘脑中继核而产生感觉效应。刺激诱导的不良效应常可通过立体脑电图（sEEG）期间的映射进行预测，如果sEEG导联靶向与RNS触点相同区域。通常，RNS靶向的高级丘脑核未被sEEG采样过，或RNS导联轨迹与sEEG不同。在这些情况下，需要策略来减轻不良效应。减轻刺激诱导不良效应的实用方法是识别产生不良效应的触点。通过以单极通路刺激被评估触点（阴极）并以后面铁质（can）为阳极进行。然后评估感觉感知阈值，并以三种方式之一更改最敏感触点：1. 降低刺激频率；2. 降低电荷密度；3. 改变刺激通路（从单极转为双极或反之）；4. 从刺激范式中移除触点。从高频转为低频在皮质和丘脑触点中均显示安全有效。
**安全性——电池寿命（Safety – battery life）**
采用短爆发（100-200毫秒）、高频刺激的RNS型号320电池寿命超过十年。较高电荷密度、较长刺激持续时间、较高刺激频率和较高刺激率共同缩短电池寿命。高刺激率通常是检测范式过于敏感的迹象，可通过“Therapies”趋势数据容易识别。当每日治疗次数超过6000或治疗管理中无明显多日节律时，考虑微调检测参数。当存在高治疗负担且缺乏多日变异时，电池寿命面临风险，需做出适当更改。过度检测的耗电效应在常用较长刺激持续时间的丘脑刺激中尤其突出。在这些情况下，低频刺激减少总输送能量并延长电池寿命。
**特殊情况——癫痫持续状态（Exceptional circumstances – status epilepticus）**
在癫痫持续状态中，重点在于最大化刺激的急性干扰效应，同时对长期神经调节的关注最小。由于这些患者通常同时用头皮电极监测，可进行更快速更改。当发作特征随镇静水平变化时出现挑战。尽管如此，治疗峰值概念仍然适用。需谨慎应用皮质刺激以避免超过治疗峰值。10例超难治性癫痫持续状态患者的RNS病例系列描述了高频和低频皮质和丘脑刺激范式的混合。与非癫痫持续状态的刺激范式类似，丘脑比皮质可耐受更高电荷密度，低频比高频可耐受更高电荷密度。
**导联植入策略（Lead implantation strategy）**
上述关于检测和刺激参数优化的观察基于植入导联靶向致癫网络关键枢纽或节点的假设。当导联误靶时，检测延迟，促发作期和发作前期生物标志物可能不明显，刺激效果较差。离致癫网络距离过远的神经刺激产生较差结果。然而，当致癫网络关键节点被准确识别时，导联靶向的基本原则显现。
**源自单一离散网络的发作（Seizures arising from a single discrete network）**
当发作源自一个离散网络时，最常用且有效的方法是用一个导联靶向发作起始网络，用另一个导联靶向早期传播部位。例子包括纵向海马导联与纵向同侧海马旁回导联或覆盖同侧下颞叶新皮质的条状导联配对。
**源自两个离散网络的发作（Seizures arising from two discrete networks）**
在这种情况下，最常用且有效的策略是靶向每个网络中预测（如未行颅内监测）或证实（经颅内监测）的最活跃节点。例如，左右海马纵向深部电极常用于独立的左右内侧颞叶发作。
**源自单侧广泛网络的发作（Seizures arising from a unilateral broad network）**
术语“广泛网络”适用于在至少6个记录触点（常在不同导联中）接近同步起始的发作。两种最常见的RNS靶向方法包括刺激皮质网络的对侧极（antipodes）——俗称“门柱式”网络。Ma及其同事报告了30例患者的病例系列，这种方法的导联对侧极相距1-11.5厘米，实现中位发作减少75.5%。刺激通路多样，多数采用导联间刺激，其他使用双极和阴极范式。另一种方法是将对侧极旋转90°，靶向最强皮质节点和网络内丘脑核。这种皮质-丘脑方法需要准确识别网络内高级丘脑核。有时适当丘脑核是明显的（如边缘系统癫痫的前丘脑核，后象限起始的丘脑枕），然而，最佳丘脑靶点选择可能需要假设驱动采样的高级丘脑核和脑-脑诱发电位来识别理想丘脑靶点。
**源自双侧半球广泛和/或多灶网络的发作（Seizures arising from bihemispheric broad and/or multifocal networks）**
这类网络在发育性癫痫性脑病（DEE）中常见，且在Lennox-Gastaut综合征（LGS）中充分表征。病例报告和系列最常报告单个RNS靶向双侧丘脑中央中核以减少发作并改善功能和生活质量，尤其在儿童LGS患者中。较小病例系列报告了单个RNS设备靶向双侧丘脑枕在两名后部占优势放电和DEE患者中的改善。一项双侧皮质丘脑靶向RNS设备的调查正在进行中。该前瞻性队列中，每个RNS以深部导联靶向同侧中央中核，以条状导联靶向同侧前运动皮质/尾侧额中回。这项NIH资助试验的结果将帮助确定是否存在单一LGS解决方案；如果没有，哪些患者最可能从双侧丘脑皮质刺激方法中受益。在较不网络多样的特发性全面性癫痫背景下，病例系列和近期报告的NAUTILUS试验均指向单个RNS设备靶向双侧中央中核的解决方案。
**局限性（Limitations）**
本文存在若干局限性，源于缺乏阴性出版物和前瞻性数据导致的发表偏倚。作者在RNS系统建议疗法协议产生不充分结果时的编程方法由其经验和可用数据解释指导。各中心之间缺乏一致性。NeuroPace现场工程师的监督通常确保编程检测参数的一致性。然而，不同中心对更高电荷密度和向低频刺激转换的舒适度不同。两个特定局限性需更仔细审视：1. 刺激生物标志物——本文试图融合不同时间、sEEG识别的发作相关生物标志物，这些标志物可能在检测时产生有利于最大化反应性神经刺激急性干扰和长期神经调节效应的条件。尽管有数据涉及刺激时机对这些效应的影响，但尚无前瞻性数据证明所描述的生物标志物是优化刺激时机的理想靶点。此外，尚不知道低发作风险向高发作风险上升阶段刺激的理想时机是副现象（致癫网络内的触点比传播枢纽/节点内的触点更可能出现促发作期和发作前期生物标志物）还是因果关系。未来研究需明确确认促发作期和发作前期刺激的靶点和效用。2. 刺激范式优化——脑刺激的可用文献主要是经验性的，由关键试验结果驱动，其中刺激偏向高频。替代刺激策略包括中频和低频主要基于病例系列。正式的、协议驱动的刺激范式忽略了致癫网络行为的个体间变异性，因此难以确定具体的刺激进展。未来临床调查可聚焦于具有相似神经病理和电生理发现的患者组，以识别常见的成功方法；然而，作者认为最有成效的见解将源自对记录的发作前期和发作期生物标志物的信号处理，以识别最有效的刺激范式，类似Sobayo和Mogul的工作。
