持续的Notch信号激活会耗尽成年神经干细胞并损害认知功能

《Scientific Reports》：Sustained Notch activation depletes adult neural stem cells and impairs cognitive function

　　

摘要

Notch信号通路对于维持神经干细胞以及确保大脑正常功能至关重要。为研究持续激活Notch信号通路所带来的功能影响，我们构建了一种可时空控制、能被四环素诱导的转基因小鼠模型Nestin-CreER、ROSA26-rtTA、TRE-loxP-DsRed2-loxP-c-Myc-NICD。在该模型中，NICD的持续过表达会促进细胞快速分裂，使得神经干细胞走向终末分化而非自我更新。这一机制导致海马齿状回的室管膜下区及颗粒下区的神经干细胞数量严重减少。在室管膜下区，神经干细胞减少的同时，嗅球却有更多新生神经元出现，但这些神经元并未提升嗅觉功能。NICD过表达的小鼠在空间记忆、情绪记忆以及社会辨别能力方面均存在显著缺陷。总体而言，Nestin阳性细胞中Notch信号的持续激活会打破神经干细胞的平衡状态，导致其数量耗尽，并有非功能性细胞替代它们，进而影响与嗅觉及海马体相关的各种行为。