利用声致晶化技术改变晶体形态，以提升利伐沙班的药用性能

《Ultrasonics Sonochemistry》：Sonocrystallization approach in crystal habit modification for improving the pharmaceutical properties of Rivaroxaban

　　

马安·辛格|马杜基兰·R·东达莱|阿希什·K·阿格拉瓦尔|迪内什·库马尔

摘要

活性药物成分的制药性能不佳可能会导致制造过程和治疗效果不理想。由于里瓦洛沙班具有较差的制药性能且工业加工难度大，因此被选为研究模型。本研究通过溶剂蒸发、冷却结晶和声波结晶等方法尝试改变里瓦洛沙班的晶体形态。通过溶剂蒸发，里瓦洛沙班的不规则晶体被改造成立方体形、片状和纤维状，但由于这些晶体的尺寸过大（超过400微米），可能会带来溶解度和剂量均匀性方面的问题，因此未进一步研究。冷却结晶法则得到了尺寸小于200微米的片状（RIV_ACT）和刀刃状（RIV_ACN）晶体。而通过声波结晶得到的晶体尺寸小于10微米，呈片状（RIV_SN6），其长宽比更低、跨度值更小，晶体尺寸分布也更窄。PXRD、DSC和TGA检测表明，改性后的晶体并未出现多晶型变化。由于RIV_SN6的晶体尺寸分布更窄，其粉末流动性显著优于RIV_ACT和RIV_ACN（p < 0.0001）。有趣的是，在300兆帕的压缩力下，RIV_SN6的抗拉强度有所提高（p < 0.05），同时由于改性后晶体表面出现了极性功能团，其润湿性也得到了改善。此外，与RIV_ACT和RIV_ACN相比，RIV_SN6的极性能量有显著提升（p < 0.05），IDR值则提高了约1.88倍（p < 0.0001），这主要是由于其特定晶面上有较多的极性基团和亲水成分。