人类多能细胞中I型干扰素感知与信号传导的表观遗传调控

《Nature Communications》：Epigenetic lockdown of type I interferon sensing and signalling in human pluripotent cells

　　

摘要

人类沉默中心（HUSH）复合体在人类体细胞中维护基因组完整性，通过抑制转座元件并调控I型干扰素（IFN-I）的生成来发挥作用。在本研究中，我们利用在人类诱导多能干细胞（iPSCs）中耗尽MPP8这一方法，探讨早期发育过程中IFN-I系统的表观遗传调控机制。我们发现，人类iPSCs的IFN-I信号通路活性较低，而由iPSCs衍生的神经前体细胞则对IFN-I信号通路激活剂有强烈反应。研究表明，在iPSCs中，耗尽MPP8就足以诱导年轻的LINE-1元件以及与IFN-I系统相关的基因的表达，这些基因包括双链RNA传感器和干扰素刺激基因（ISGs）。ISGs的上调发生在没有IFN-I信号传导的情况下，这表明与分化细胞不同，在早期发育过程中，这种ISGs的调控与核酸检测功能是分离的。染色质分析结果显示，MPP8在受HUSH调控的ISGs上富集，且MPP8与ISGs和非ISGs的结合模式呈双峰分布，后者主要与年轻的LINE-1元件有关。我们认为，在多能干细胞中关闭IFN-I系统对于避免不必要的自我核酸检测带来的致命后果至关重要。这一关闭是通过针对IFN-I信号通路中的配体、传感器和效应蛋白的三重表观遗传调控机制实现的。