《Brain Research》：Comprehensive analysis of brain tissue transcriptome and serum miRNA reveals molecular signatures of cognitive impairment after traumatic brain injury
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Ziran Ou|Tianxiang Tan|Feng Liang中国湖南省衡阳市421001，南华大学衡阳医学院第一附属医院神经外科摘要背景创伤性脑损伤后出现的认知功能障碍目前缺乏早期生物标志物。整合脑转录组与血清miRNA数据有望为早期预测提供分子依据。方法本研究分析了GEO
Ziran Ou|Tianxiang Tan|Feng Liang
中国湖南省衡阳市421001，南华大学衡阳医学院第一附属医院神经外科
摘要
背景
创伤性脑损伤后出现的认知功能障碍目前缺乏早期生物标志物。整合脑转录组与血清miRNA数据有望为早期预测提供分子依据。
方法
本研究分析了GEO数据库中的GSE104687数据集（脑转录组，n=376）和GSE123336数据集（血清miRNA，n=218）。脑组织样本被分为有认知功能障碍的创伤性脑损伤组（TBI-CI，n=101）、无认知功能障碍的创伤性脑损伤组（TBI-nonCI，n=93）以及健康对照组（n=103）。研究通过差异表达分析及GSEA分析进行筛选，同时利用TargetScan和miRTarBase构建miRNA靶基因网络。另有独立队列（n=64）用于验证关键miRNAs的作用。
结果
有10个核心基因可区分TBI-CI组与TBI-nonCI组，这些基因多与NF-κB/TNF免疫通路及核糖体功能抑制相关。血清miRNA分析共检测到35种差异表达的miRNA，其中miR-146a-3p和miR-203a-3p的表达显著降低。网络分析显示miR-146a-3p可靶向PCK1、RPS28P7和ANKRD20A4等基因。在验证队列中，这两种miRNA与MoCA评分呈正相关（rho值分别为0.748和0.770，P值均小于0.001），且分别以0.82和0.79的AUC值区分TBI-CI组与TBI-nonCI组，二者综合AUC值为0.88。
结论
miR-146a-3p和miR-203a-3p的表达降低及其靶基因的表达升高是创伤性脑损伤后认知功能障碍的特征，这一过程涉及免疫炎症反应激活与核糖体功能异常，可为该疾病的诊断提供潜在生物标志物。
引言
创伤性脑损伤是全球范围内导致死亡和残疾的重要原因之一，每年有超过5000万人受到影响，给公共卫生系统带来了沉重负担（Maas等人，2022）。流行病学研究表明，40岁以上成年人中有约15.7%曾经历过伴有意识丧失的头部损伤，相当于约2300万患者（Maas等人，2022）。创伤性脑损伤不仅会导致急性神经系统功能缺损，还会引发多种长期并发症，包括创伤后头痛、癫痫、睡眠障碍、情绪障碍（如抑郁和焦虑）以及运动功能受损（Maas等人，2022；Morganti-Kossmann等人，2023），其中认知功能障碍是最为常见且危害严重的后遗症之一。一项针对全球发展中国家的系统评价和元分析显示，创伤性脑损伤后认知功能障碍的患病率高达49.10%（Chan等人，2024）。即便是在轻度至中度创伤性脑损伤患者中，注意力、执行功能、工作记忆和处理速度等认知领域也可能会出现明显损伤（Chan等人，2024；Dailey等人，2023），这说明创伤性脑损伤可能是认知功能衰退的潜在风险因素（Dailey等人，2023）。
创伤性脑损伤后认知功能障碍的病理生理机制极为复杂，涉及一系列原发性和继发性损伤。近年来，神经炎症已被认为是该疾病的核心驱动因素之一（Wu等人，2024）。脑损伤发生后，中枢神经系统内的免疫反应会迅速被激活，大量炎性细胞因子被释放，这些因子会直接损害突触可塑性以及学习记忆功能（Kumar等人，2025）。Kumar等人系统阐述了创伤性脑损伤后神经免疫与神经炎症的级联反应，指出持续的神经炎症不仅会延长疾病持续时间，还会恶化预后（Kursancew等人，2023）。Kursancew等人进一步发现，继发性损伤带来的分子和生化变化，如胶质细胞活化、谷氨酸能神经毒性以及氧化应激，都可能导致认知功能障碍持续存在（Braun等人，2023）。近年来，作为神经炎症关键调控因子的微小RNA在创伤性脑损伤后认知功能障碍中的作用越来越受到关注（Morganti-Kossmann等人，2023）。
微小RNA是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，它们通过与目标基因mRNA的3’非翻译区结合，在转录后水平调控基因表达。微小RNA在循环体液中稳定存在，且创伤性脑损伤后其表达谱会发生动态变化，因此极具潜力成为无创生物标志物（Pan等人，2023；Papa等人，2023）。Yang等人发现，创伤性脑损伤患者的血清外泌体中的miR-206和miR-549a-3p表达发生显著改变，且与脑源性神经营养因子、神经元特异性烯醇化酶和S100β等神经损伤标志物存在良好相关性（Sharma等人，2023）。Sharma等人报告称，创伤性脑损伤后miR-146a-5p的表达显著降低，且与炎症因子IL-6和TNF-α呈负相关，这表明它具有抗炎调节作用（Sharma等人，2023）。更重要的是，血清中的微小RNA可能通过外泌体穿过血脑屏障，直接参与中枢神经系统的病理过程（Fan等人，2024；Harrison等人，2023），这为“外周微小RNA-中枢靶基因”调控轴的理论提供了依据。
然而，目前的研究大多仅局限于单一组学数据，缺乏对血清miRNA与脑组织转录组的系统性整合分析，这限制了人们对创伤性脑损伤后认知功能障碍跨组织分子机制的深入理解。深入阐明这一机制具有重要的临床意义：一方面，它有助于揭示创伤性脑损伤后认知功能障碍的发生与发展规律，为那些影像学检查正常但存在认知功能障碍风险的人群提供分子层面的早期预测标志物；另一方面，通过明确外周微小RNA调控中枢靶基因的关键节点，可以为开发干预策略、延缓或逆转认知功能衰退提供潜在的治疗靶点，进而改善创伤性脑损伤患者的长期预后和生活质量。
基于此，本研究整合了GSE104687脑组织转录组数据集和GSE123336血清miRNA数据集，系统识别与创伤性脑损伤后认知功能障碍相关的差异表达基因和miRNA，构建了miRNA靶基因调控网络，阐明了血清微小RNA调控脑内神经炎症的分子机制，为该疾病的早期诊断和靶向治疗提供了理论依据。
章节节选
数据来源与获取
本研究使用了Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中的两个公共数据集。脑组织转录组数据集GSE104687包含了376份额叶白质样本的基因表达数据，采用每百万映射读数的转录片段数作为标准化指标。该数据集被分为三组：有认知功能障碍的创伤性脑损伤组（TBI-CI，101例）、无认知功能障碍的创伤性脑损伤组
研究人群的基线特征
本研究共纳入376份样本（来自GSE104687数据集）。经过样本匹配和质量控制后，最终有101例属于有认知功能障碍的创伤性脑损伤组（TBI-CI），93例属于无认知功能障碍的创伤性脑损伤组（TBI-nonCI），103例为健康对照组（HC），这些样本被用于后续分析。三组的基线特征见表2。三组的年龄存在显著差异（P值=0.007），其中TBI-CI组的平均年龄
讨论
本研究通过整合脑组织转录组与血清miRNA的表达谱，系统分析了创伤性脑损伤后认知功能障碍的跨组织分子特征，揭示了该疾病特有的分子特征。研究发现，创伤性脑损伤后出现认知功能障碍的患者存在跨组织的关联特征，表现为“外周抗炎微小RNA的系统性下调”以及“中枢核糖体相关基因的上调”，由此形成了
CRediT作者贡献说明
Ziran Ou：撰写——初稿撰写、可视化分析、验证、软件应用、方法设计、数据整理。Tianxiang Tan：撰写——初稿撰写、验证、研究实施、正式分析、概念构思。Feng Liang：撰写——审稿与编辑、研究监督、项目管理、方法设计。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
