健康与疾病中的神经免疫代谢

《Annual Review of Immunology》：Neuroimmunometabolism in Health and Disease

　　

专注于脂肪组织功能，本综述研究了交感神经元调节体重的神经免疫机制。在健康条件下，来自神经束膜细胞、间充质细胞和免疫细胞的抗炎信号支持交感-脂肪通讯，部分通过释放神经营养因子，这些因子维持局部神经元产生减重神经递质和神经肽，如去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）和神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）。在肥胖中，慢性高瘦素血症（hyperleptinemia）导致交感神经束膜屏障逐渐减弱，从而触发神经炎症和交感神经病变（sympathetic neuropathy）。这些效应破坏了对脂肪组织的局部交感信号传导，并加剧体重增加。值得注意的是，交感神经元释放的NPY和速激肽（tachykinins）对棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）产热至关重要。最后，研究人员批判性地审视了肥胖和癌症中共有的神经免疫和免疫代谢机制，并提出了受损的神经免疫代谢（neuroimmunometabolism）信号可能有助于这些疾病之间已确定的流行病学关联。

**论文解读：神经免疫代谢在健康和疾病中的作用**

肥胖已成为当代大流行病，其与癌症等疾病存在明确的流行病学关联，但分子机制尚不完全清楚。近年来的研究转向神经免疫代谢（neuroimmunometabolism）领域，旨在理解神经系统和免疫系统如何协同调控全身代谢。这篇发表在《Annual Review of Immunology》上的综述，聚焦于交感神经元（sympathetic neurons）对脂肪组织的神经免疫调节，并探讨了肥胖和癌症中共同的神经免疫代谢机制。当前存在的主要问题包括：交感神经病变（sympathetic neuropathy）在肥胖中的发生机制、神经束膜细胞（sympathetic perineurial cells, SPCs）的功能、以及如何解释肥胖增加癌症风险的神经免疫基础。研究人员通过整合结构神经解剖学、免疫学、代谢生物学和肿瘤学的最新进展，提出了一个工作模型：在健康条件下，SPC、间充质细胞和免疫细胞通过释放神经营养因子维持交感-脂肪通讯；在肥胖中，慢性高瘦素血症（hyperleptinemia）导致SPC屏障退化，引发神经炎症和交感神经病变，破坏局部信号传导并加剧体重增加；同时，共享的神经免疫机制可能促进癌症进展。

关键技术方法包括：高分辨率免疫荧光成像、逆行示踪（retrograde tracing）和组织透明化（tissue clearing）用于可视化交感神经支配；单细胞RNA测序（single-cell RNA-seq）鉴定神经节和脂肪组织中的细胞异质性；光遗传学（optogenetics）选择性激活酪氨酸羟化酶阳性（TH⁺）神经以验证交感控制；条件性基因敲除小鼠模型（如SPC^ΔIl33）研究特定细胞功能；此外，还利用了UK Biobank、日本和巴西人群队列数据分析瘦素受体（leptin receptor, LepR）和β₂-肾上腺素能受体（β₂-AR）多态性对体重指数的影响。

研究结果按章节总结如下：

**1. 脂肪组织的神经内分泌生理学：** 肥胖定义转向体脂百分比；棕色脂肪组织（BAT）通过解偶联蛋白-1（uncoupling protein-1, UCP-1）实现非战栗产热，受交感神经系统（SNS）调控；瘦素（leptin）由白色脂肪组织（WAT）和BAT分泌，通过中枢神经系统（CNS）反馈调节食欲和交感张力，其信号障碍导致肥胖。研究人员通过脑室内给药证明瘦素增加腰椎交感神经活动（LSNA）和平均动脉压（MAP），该效应受阿片黑皮质素原（POMC）产物调节。

**2. 交感神经系统神经解剖学：** 通过伪狂犬病毒标记和TH染色发现，腹股沟WAT（iWAT）由T12-L1交感链神经节支配，而腹股沟BAT（iBAT）由T2-T6背侧支支配；组织透明化和单细胞RNA-seq揭示了先前未知的小神经束和SPC结构，并识别出表达神经肽Y（NPY）的神经元亚群。

**3. 脂肪组织巨噬细胞（ATMs）响应神经元信号：** PCR和免疫组化显示ATM标志物F4/80⁺与体重和脂肪细胞大小正相关。ATMs表达α-和β-肾上腺素能受体（AR），分别促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-10（IL-10）信号；肥胖中脂肪组织扩增导致局部去甲肾上腺素（NA）水平降低，偏向α-AR信号，诱导M1型巨噬细胞活化和胰岛素抵抗。交感相关巨噬细胞（sympathetic-associated macrophages, SAMs）通过高表达NA转运体SLC6A2和单胺氧化酶降解NA，形成调节性“汇”，抑制脂解。

**4. 神经元与固有淋巴细胞（ILCs）：** ILC1在肥胖中通过IL-12和IL-15信号扩增，分泌IFN-γ促进M1极化；ILC2通过IL-33/ST2轴和甲硫氨酸-脑啡肽肽上调UCP-1和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），促进BAT产热，同时受交感神经释放的NA和间充质细胞衍生的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）支持；肠道ILC3通过IL-22调节微生物和脂质代谢，受肠神经系统节律控制，IL-22类似物CK-0045已进入2期临床试验（NCT06611930）。

**5. 神经元-T细胞对话：** 调节性T细胞（Tregs）通过PPARγ、IL-33R、独特T细胞受体库、IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）维持脂肪稳态；肥胖促使Th1和CD8⁺ T细胞浸润。SPC通过共表达LepR和IL-33桥接神经内分泌和免疫；条件性敲除SPC中IL-33（SPC^ΔIl33）导致BAT中Treg和嗜酸性粒细胞缺失，丧失神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF），损害BAT产热。γδ T细胞通过IL-17A和IL-17F上调TGF-β1，增强交感神经支配和产热，并呈现昼夜节律。

**6. 肥胖中的交感神经病变：** SPC在饮食诱导肥胖小鼠中通过LepR过度激活和β₂-AR信号不足而经TNF受体1信号凋亡，丢失IL-33后引发神经炎症和交感神经纤维退化，导致BAT对冷刺激、禁食和瘦素刺激无反应。交感神经源性的NPY维持壁细胞增殖和BAT功能，其缺失导致iBAT变白和免疫浸润。速激肽受体NK2R激动剂EB1002i通过增加脂质排泄和BAT能量消耗诱导体重减轻，且主要作用于外周。

**7. 感觉神经免疫与肿瘤代谢：** 肿瘤微环境（TME）中，感觉神经通过降钙素基因相关肽（CGRP）抑制CD8⁺ T细胞功能并促进血管生成；P物质（SP）通过NK1R在胰腺癌中维持NK1R^hi神经内分泌细胞和STAT3信号，在乳腺癌中通过TLR7-PI3K信号增强侵袭性。肥胖引起的血清丝氨酸减少迫使胰腺癌肿瘤细胞分泌NGF以招募感觉神经元，后者释放丝氨酸支持mRNA翻译；血清丝氨酸缺乏对免疫功能的影响呈现情境依赖性。

**8. 神经免疫代谢调节自主神经-肿瘤相互作用：** 胆碱能神经在胰腺和结直肠癌中通过M1受体和三叶因子家族成员2（TFF2）起保护作用，但在胃癌（通过M3受体和Wnt/β-catenin）和前列腺癌（通过M1受体）中促癌。肾上腺素能神经通过β₂-AR调节血管内皮细胞氧化磷酸化、CD8⁺ T细胞糖酵解和衰竭、以及髓系抑制细胞（MDSC）脂肪酸氧化；β-受体阻滞剂联合免疫检查点阻断在胰腺癌模型中显示协同效应。在脑干水平，腹外侧髓质儿茶酚胺能神经元和中央杏仁核的促肾上腺皮质激素释放激素神经元参与肿瘤相关的自主神经回路。

**讨论与结论：** 在讨论部分，研究人员指出，尽管神经对肿瘤的贡献研究快速增长，但机制仍限于旁分泌信号；神经束膜屏障在肥胖中被破坏，为肿瘤的神经周浸润（perineural invasion, PNI）提供了条件，这可能是肥胖增加癌症侵袭性的未探索机制。可针对交感-脂肪信号异常开发脑保留的交感增强剂和NK2R激动剂。结论部分翻译如下：本综述强调神经免疫代谢在健康和疾病中的关键作用。肥胖和癌症均与神经免疫功能障碍相关，然而连接这些疾病状态的机制，特别是肥胖中的神经元改变如何驱动癌症风险和进展，仍然知之甚少。尽管针对外周肿瘤神经元贡献的研究迅速扩展，但大多数机制性见解仍局限于肿瘤微环境内的旁分泌信号。在许多癌症中，细胞通过神经周浸润侵犯周围神经组织，这与增强的转移和显著更差的患者生存相关。神经束膜屏障在肥胖中被破坏，这必须被突破才能发生PNI，表明肥胖与癌症侵袭性增强之间可能存在尚未探索的联系。理解肥胖诱导的神经元变化如何塑造局部和全身神经免疫环境，可能为治疗干预开辟新途径。同样，逆转肥胖诱导的交感-脂肪信号异常可能提供新的治疗机会。这一概念已通过脑保留的交感增强剂和NK2R激动剂得以证明。神经束膜细胞屏障的恢复可能对预防癌症和肥胖都至关重要，鉴于SPC表达β₂-AR，促进交感-SPC信号传导是未来治疗干预的潜在途径。总之，恢复交感-脂肪神经免疫代谢信号和SPC完整性可能成为发现这两种疾病治疗的肥沃领域。