对组织屏障处神经免疫相互作用（neuroimmune interactions）的探索已成为理解生物体如何生存并适应挑战性环境的关键。皮肤既是物理屏障又是感觉器官，已演化成感觉与免疫动态汇聚的关键界面。在本综述中，研究人员首先探索了皮肤神经免疫系统的微解剖学，随后讨论了在稳态、损伤和感染状态下感觉神经元（sensory neurons）对皮肤免疫的局部调控知识。研究人员重点阐述了涉及抵抗环境损伤的关键通路，并讨论其失调如何导致皮肤病理生理学。研究人员强调了连接皮肤和大脑的传入神经元回路，随后详细检查了脊髓和大脑传出通路，包括神经内分泌（neuroendocrine）和认知回路，这些回路远程调节皮肤免疫。通过整合神经生物学、免疫学和皮肤生物学的前沿见解，研究人员提出了神经系统如何维持皮肤屏障稳态的整体观点。
《Annual Review of Immunology》发表的这篇综述文章系统阐述了皮肤免疫的神经调控机制。研究背景方面，皮肤作为物理屏障和感觉器官，其免疫系统与神经系统的相互作用对生物体适应环境至关重要。传统上这两个系统被视为独立实体，但新近研究揭示它们通过局部和中枢回路紧密互联。目前存在的问题包括：感觉神经元如何在局部调控皮肤免疫、中枢神经系统如何整合感觉输入并驱动传出效应、这些机制失调如何导致皮肤病理。研究人员通过整合神经生物学、免疫学和皮肤生物学的文献证据，提出一个整体模型：神经和免疫系统通过皮肤神经免疫微环境（neuroimmune niches）中的正负反馈环路协作，形成类似变阻器的适应性调控网络。皮肤稳态、损伤和感染时的感觉神经元与免疫细胞相互作用，以及中枢传出通路（运动、自主、神经内分泌、认知）的远程调节，共同维持皮肤屏障稳态。该综述的重要贡献在于提供了从局部到全身的整合性视角，为理解皮肤生理和开发新疗法奠定基础。
在技术方法方面，研究人员主要基于小鼠遗传工具（包括条件性基因敲除、光遗传学和化学遗传学）、单细胞转录组分析（如DRG神经元分类）、逆行/顺行神经示踪、电生理记录和行为学实验。样本来源主要为小鼠模型，部分涉及人体皮肤活检和临床观察。这些方法揭示了特定感觉神经元亚群（如TRPV1
+、MRGPRD
+、C-LTMR）的功能，以及中枢回路（PBN、丘脑、下丘脑）的调控机制。
研究结果部分保留原文小标题如下：
**NEUROIMMUNE ANATOMICAL NICHES IN THE SKIN**
- **Anatomy of the Cutaneous Barrier**: 皮肤由表皮、真皮和皮下组织三层构成，含有复杂的微生物组和约800亿个驻留免疫细胞。
- **Microanatomy of immune niches in the skin**: 表皮中朗格汉斯细胞（LCs）和γδ T细胞（小鼠DETCs）在胚胎期定植并自我维持，CD8
+ αβ记忆T细胞出生后随微生物组建立。真皮含多种免疫细胞（巨噬细胞、DC1/DC2、肥大细胞、ILC2、Treg等），主要集中于上乳头层和毛囊周围。皮下组织以脂肪细胞为主，驻留巨噬细胞巡逻。
- **Immune and stromal cell choreography during skin healing**: 损伤后循环白细胞募集和干细胞扩增对伤口修复至关重要，神经系统成为协调关键因素。
- **Specialized Sensory Neuron Subsets in the Skin**: 皮肤传入系统由DRG中的假单极神经元组成，传统分类为Aβ、Aδ、C纤维，新近转录组分析鉴定出至少6种Nav1.8
+伤害感受器亚型（NP1-3、PEP1-2）及TRPM8
+ C纤维等。
- **The Cutaneous Autonomic Nervous System**: 皮肤传出仅含交感（释放去甲肾上腺素、NPY、乙酰胆碱）和副交感纤维，支配小动脉、立毛肌及腺体。
**LOCAL REGULATION OF SKIN IMMUNITY BY THE SOMATOSENSORY NERVOUS SYSTEM**
- **Sensory Neuron and Immune Surveillance of Skin Homeostasis**: 感觉神经元通过TRP通道（TRPM8、TRPA1、TRPV1）感知温度和力，免疫细胞通过模式识别受体监测病原。神经-免疫通信主要通过可溶性神经递质和神经肽释放，近期发现直接膜接触也是关键方式。
- **Environmental sensing at key interaction hotspots**: TRPM8
+纤维冷暴露驱动ILC2扩张并促进产热；LTMR与免疫细胞形成机械感受单位，如CGRP通过CGRP-RAMP1轴限制常驻CD8
+ T细胞的17型免疫反应。
- **Neuroimmune interactions in the context of innocuous stimuli**: 冷刺激促进ILC2和IL-18介导热生成；毛囊周围LTMR释放CGRP限制微生物群激活的淋巴细胞。
- **Sensory Neuron Regulation upon Skin Injury: From Neurogenic Inflammation to Immune-Mediated Skin Repair**: 伤害感受器在皮肤损伤中具有促炎或抗炎作用，取决于病理背景。
- **Context-dependent immune regulation by peptidergic nociceptors**: TRPV1
+（PEP1-2）纤维通过CGRP诱导DC产生IL-23，进而激活γδ T细胞产生IL-17抵抗白色念珠菌和曼氏血吸虫感染；在金黄色葡萄球菌感染中，CGRP抑制中性粒细胞募集并促进细菌持续；在HSV-1感染中，Nav1.8
+神经元促进DC反应和CD8
+ T细胞扩增。无菌损伤中，CGRP通过RAMP1调节髓系细胞凋亡和迁移，加速表皮再生。
- **Immune regulation by nonpeptidergic somatosensory neurons**: NP1神经元通过谷氨酸使肥大细胞脱敏减轻皮炎；NP2（MRGPRA3
+）神经元通过SP激活肥大细胞，在过敏模型中促炎但对金葡菌和血吸虫感染有益。
- **Low-threshold mechanoreceptors promote the resolution of inflammation and skin healing**: C-LTMR通过TAFA4调节巨噬细胞炎症反应促进伤口愈合；Aβ/Aδ-LTMR损伤后通过施万细胞分泌免疫调节因子参与修复。
- **Neurogenic Etiology of Skin Diseases**: 感觉神经元失调参与银屑病、玫瑰痤疮、特应性皮炎（AD）、糖尿病溃疡和皮肤肿瘤的病理。
- **Contribution of nociceptors to inflammatory pathological loops**: TRPV1
+神经元通过CGRP和miR-let-7b加重银屑病样病变；SP通过MRGPRB2和MRGPRA1促进AD。
- **Imbalanced immune skin homeostasis in neuropathy**: 糖尿病神经病变中，早期SP-肥大细胞轴导致微循环损伤，晚期CGRP补充可修复愈合。
- **Sensory neuron–immune contribution to cutaneous neoplasia**: Nav1.8
+神经元在黑色素瘤中通过CGRP抑制CD8
+ T细胞毒性（促肿瘤）或促进NK细胞杀伤（抗肿瘤），取决于肿瘤位置。
**DISTINCT NEURONAL INTEGRATIVE CIRCUITRIES OF SKIN HOMEOSTASIS**
- **Somatosensory Integration in Dorsal Root Ganglia**: DRG中伤害感受器激活后发生转录重编程（ATF3表达），卫星胶质细胞和巨噬细胞调节AP传播和交叉敏化。
- **Central Pathways for Cutaneous Sensation**: 感觉信息通过脊髓背角不同板层（lamina I-IV）中继至大脑。ALT通路传递伤害、温度信息至PBN和丘脑；背柱通路传递触觉信息。PBN驱动自主神经和神经内分泌反应，丘脑驱动意识感知。
- **Distinct brain centers shaping neural outputs**: 背侧PBN投射至下丘脑PVN驱动神经内分泌反射；外侧PBN投射至杏仁核和终纹床核产生恐惧防御；丘脑腹后外侧核投射至体感皮层，内侧核投射至前扣带和岛叶。
- **Systemic Perception of Skin Inflammation**: 皮肤炎症因子（如IL-17）通过血液激活脑室周围器官和杏仁核，引起焦虑行为。
**CENTRAL NEURAL EFFECTOR MECHANISMS ORCHESTRATING SKIN IMMUNITY**
- **Unconscious Neuronal Efferent Reflexes**: 脊髓反射（如热退避通过lamina I/II中间神经元）、自主反射（交感释放儿茶酚胺调节血管和免疫细胞）。
- **Prophylactic motor reflexes**: TRPV1
+和MRGPRD
+纤维分别介导热和机械刺激的退避；NP2纤维介导抓挠；C-LTMR通过TACR1/GPR83
+投射神经元诱导湿狗抖动。
- **Autonomic reflexes regulating local and systemic immune cell responses**: 稳态下交感昼夜节律调节HF干细胞更新和HSC动员；损伤后儿茶酚胺通过β2-Adr促进IL-6和中性粒细胞募集，但抑制DC迁移和适应性免疫。
- **Unconscious Brain Neuroendocrine Regulation of Skin Immunity**: 下丘脑通过HPA、HPT、HPS、HPG轴释放激素调节皮肤免疫。
- **Hypothalamic–pituitary–adrenal and hypothalamic–pituitary–thyroid axes regulate skin immunity**: 糖皮质激素（GC）和甲状腺激素具有相反作用：GC促进表皮增殖但抑制愈合；甲状腺激素促进愈合。慢性压力导致GC失调增加感染易感性。
- **The hypothalamic–pituitary–gonadal axis shapes dimorphic skin immunity**: 雄激素通过抑制ILC2产生的GM-CSF减少DC1和常驻T细胞，使雄性更易感染；雌激素通过ERβ增强抗黑色素瘤免疫。
- **Conscious Regulation of Skin Immunity**: 恐惧回避、卫生行为、伤口保护等行为通过前额叶皮层和奖赏系统驱动；社交行为（如触摸）激活催产素回路；观察他人皮肤损伤可触发HPA轴驱动的ILC2动员。
- **Central memory as an anticipatory neuroimmune regulatory loop**: 小鼠结肠炎模型中岛叶皮层存储外周免疫记忆，再刺激可召回初始炎症反应，皮肤中是否存在类似机制尚不清楚。
讨论部分总结了神经和免疫系统通过正负反馈协同形成变阻器式网络：局部感觉神经元和免疫细胞首先通过正反馈放大炎症，中枢整合后通过运动、自主、神经内分泌和认知通路远程调节；当炎症达到阈值，负反馈启动限制损伤并恢复稳态。共享和互补的传感器库赋予功能冗余和适应能力。最后指出，精确绘制外周和中枢神经免疫调控机制仍处于早期阶段，解析分子和细胞通路对理解皮肤生理和开发创新疗法至关重要。
