《Frontiers in Neurology》：Differential diagnosis of non-hydrocephalus ventricular dilation and hydrocephalus
脑室扩大是常见的神经系统结构影像学表现，但其与脑积水的鉴别仍是重大的临床挑战。将非脑积水性脑室扩大误诊为脑积水，或将脑积水误诊为单纯脑室扩大，可能导致不恰当的处理，包括不必要的分流手术或治疗延误。因此，准确区分这两种实体对优化临床决策至关重要。基于对主要生物医学数据库文献的回顾，研究人员总结了目前利用神经影像学、脑脊液（CSF）动力学、生物标志物和临床症状来区分非脑积水性脑室扩大与脑积水的方法，旨在建立一个综合的诊断框架。神经影像学标志物，包括埃文斯指数（Evans Index, EI）、胼胝体角（callosal angle, CA）和比例失调的蛛网膜下腔扩大的脑积水（disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus, DESH），有助于表征脑室扩大的模式；而相位对比磁共振成像（phase-contrast MRI）和弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等先进技术进一步提升了诊断效能。通过颅内压（intracranial pressure, ICP）监测、腰椎灌注试验和脑脊液流出阻力（resistance to CSF outflow, Rout）评估CSF动力学，可为CSF循环功能障碍提供重要依据。此外，tau蛋白和淀粉样蛋白-β（amyloid-β）等CSF生物标志物有助于区分脑积水与神经退行性疾病及年龄相关性脑室扩大。尽管步态障碍、认知损害和尿失禁构成了脑积水的经典三联征，但症状在不同疾病间的重叠限制了其诊断特异性。因此，临床评估应结合症状模式、时间演变及治疗反应。综上所述，准确区分非脑积水性脑室扩大与脑积水需要整合神经影像学、CSF动力学、生物标志物和临床症状的多维策略。这一综合框架有望提高诊断准确性并指导临床管理。
1 引言
区分非脑积水性脑室扩大与脑积水是一项具有重大临床意义的挑战，尤其是在疑似特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）患者的评估与治疗中，准确区分二者对于制定恰当的临床决策至关重要。iNPH被认为是老年人中最具治疗前景的认知损害病因之一。非脑积水性脑室扩大是一种神经系统结构影像学表现，其特征为脑室扩大但脑脊液（CSF）动力学未发生显著改变，例如继发于脑实质丢失的被动性脑室扩张。相比之下，脑积水是一种因CSF产生、循环或吸收障碍导致的病理性状态，引起病理性脑室扩大。若未能区分这两种实体，可能导致治疗不当或干预延误，特别是使非脑积水性脑室扩大患者面临不必要的分流手术风险，或导致脑积水患者错失及时治疗的时机，两者均会严重损害患者的生活质量。
目前，两者的鉴别诊断主要依赖神经影像学、CSF动力学、CSF生物标志物和临床症状，但临床上尚未建立统一的综合诊断金标准。神经影像学标志物，包括EI、CA和DESH，以及相位对比MRI和DTI等先进技术，为识别脑室扩大及区分脑积水与非脑积水性脑室扩大提供了重要信息。然而，仅凭影像学表现往往不足以确诊。同样，通过ICP监测、腰椎灌注试验和Rout评估CSF动力学，虽能从病理生理学角度区分这些疾病，但其临床应用仍受限于普及率低和技术要求高。CSF生物标志物，包括淀粉样蛋白-β和tau蛋白，在检测共存的神经退行性病变方面显示出巨大潜力，特别是在区分iNPH与神经退行性疾病相关的脑室扩大方面，但其广泛的临床应用仍需进一步验证。临床症状对于完善鉴别诊断同样不可或缺。步态障碍、认知损害和尿失禁构成了脑积水的经典三联征。然而，症状重叠也可能发生在非脑积水性脑室扩大中。患者对CSF放液试验的反应可提供额外的诊断价值并指导临床管理。
尽管多维诊断方法取得了进展，但脑积水与非脑积水性脑室扩大的鉴别诊断仍缺乏整合所有相关维度的综合框架。本综述旨在总结当前涉及神经影像学、CSF动力学、CSF生物标志物和临床症状的诊断方法，并讨论每种方法的优势与局限性。研究人员进一步提出了一个区分脑室扩大与脑积水的多维诊断路径，旨在为临床医生管理疑似脑积水患者提供实用参考，最终改善临床结局。
2 方法：文献检索策略与研究筛选
本文为一篇叙述性综述。研究人员在PubMed、Web of Science和Embase数据库中进行了全面的文献检索，纳入截至2026年3月发表的研究。检索词包括“脑室扩大”、“脑积水”、“诊断”、“神经影像学”、“脑脊液动力学”、“生物标志物”、“步态障碍”、“认知损害”和“尿失禁”。纳入标准为：（1）报告与区分非脑积水性脑室扩大和脑积水相关的临床数据、系统评价或荟萃分析；（2）提供明确界定的诊断标准或可测量的结局指标。排除标准包括病例报告、非同行评审文章、缺乏明确诊断定义或结局指标的研究，以及专注于儿科人群或不相关病理的研究。
尽管本综述属于叙述性而非正式的系统评价，但采用了结构化的筛选流程以提高方法的透明度和可重复性。这种方法允许对代表性研究进行全面可靠的整合，同时也承认了叙述性综述方法固有的局限性。本综述的主要目的是整合代表性的诊断方法并对现有证据进行定性总结。
3 结果
3.1 神经影像学
神经影像学在区分非脑积水性脑室扩大与脑积水中发挥着核心作用。EI是评估脑室扩大最广泛使用的指标之一，由Evans首次提出。EI计算为额角最大宽度与颅骨最大内径的比值。通常，EI ≥ 0.30被视为脑室扩大的指征。然而，仅凭该阈值不足以可靠地区分脑积水与继发于脑萎缩的脑室扩大。Brix等人的研究表明，健康老年人的EI测量存在显著变异性，提示传统的0.30截断值可能不足以区分正常与扩大的脑室。作者建议将0.32–0.37作为定义脑室扩大的更高阈值，特别是对于老年人。因此，EI应始终结合其他临床和影像学特征进行解读。CA是另一个广泛使用的影像学标志物，在后连合水平的冠状图像上进行测量。Ishii等人报道，CA < 90°有助于区分iNPH与AD相关的脑室扩大，因为iNPH患者的CA通常小于AD或年龄相关性脑萎缩患者。此外，Cagnin等人提出了简化CA，测量于胼胝体中点的冠状切片上，由胼胝体下点与侧脑室侧缘相切形成的角度。简化CA < 123°同样被证明有助于区分iNPH与伴有脑室扩大的痴呆。尽管如此，CA不应被视为独立的诊断标志物，因为它可能受个体解剖变异的影响，应结合其他临床发现进行解读。DESH是与iNPH相关的特征性影像学标志物，近年来已成为关键的影像诊断特征。其特征是蛛网膜下腔不成比例的扩大，特别是外侧裂和高位凸面的扩大，伴随高位凸面脑沟狭窄和脑室扩大。Deng及其同事报道，DESH评分在区分iNPH与AD相关脑室扩大方面具有重要的诊断价值，特异性高达93%。值得注意的是，多项研究报道DESH的存在与分流手术的更佳反应密切相关。然而，现有的DESH评分仍需通过大规模前瞻性临床试验进行进一步的标准化和验证。
最近，基于多个放射学标志物的复合影像量表也被开发出来。在F?llmar等人提出的用于区分iNPH与一系列神经退行性疾病（包括血管性痴呆（vascular dementia, VD）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）、多系统萎缩帕金森型（multiple system atrophy parkinsonian type, MSA-P）和健康对照）的诊断模型中，胼胝体角、扩大的外侧裂和局灶性扩大的脑沟被发现发挥了主要的鉴别诊断作用。尽管胼胝体角作为单一影像标志物在区分iNPH与其模拟疾病中显示出最高的诊断准确性，但作者仍然推荐使用简化的复合影像量表。此外，一些研究表明，相对较轻的海马萎缩和不太明显的海马旁裂扩张也有助于区分iNPH与AD。其他潜在有用的标志物包括脑室周围白质病变体积（periventricular white matter lesion volume, PWML-V）和深部白质病变体积（deep white matter lesion volume, DWML-V），其中DWML-V在iNPH中占主导，而PWML-V在阿尔茨海默病和健康个体中更为常见。同样，这些方法都需要进一步的验证。
除常规结构成像外，包括相位对比MRI和DTI在内的先进MRI技术，为疑似脑积水患者提供了关于CSF动力学和白质完整性的额外信息。Haggard等人报道，正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）患者的脑脊液舒张期峰值流速（peak diastolic velocity, PDV）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity, PSV）和每搏输出量（stroke volume, SV）显著高于脑萎缩患者。具体而言，NPH组的PDV、PSV和SV分别为4.2 cm/s、4.96 cm/s和83.23 μL/周期，而脑萎缩组分别为1.33 cm/s、1.66 cm/s和11.63 μL/周期。最近的一项荟萃分析表明，iNPH患者的平均流量（mean flow, MF）始终高于对照组（包括脑萎缩患者），效应量为0.143 mL/s（95% CI, 0.131–0.155 mL/s）。这种成像方式为CSF循环提供了更动态的评估，对于识别静态成像中不易察觉的脑积水特别有价值。DTI可以揭示iNPH特征性的微结构白质改变，包括胼胝体和内囊的异常。这些变化被认为反映了与慢性脑室扩大和CSF压力波动相关的组织损伤。Kim等人报道，在术前DTI中，iNPH患者内囊后肢的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）显著高于AD、VD和健康对照患者。使用0.613作为截断值，内囊后肢FA区分iNPH的敏感性为87.5%，特异性为95.0%。另一项针对胼胝体的研究表明，该区域可能有助于iNPH、AD和PSP之间的鉴别诊断。基于DTI得出的主扩散方向（principal diffusion direction, V1）的空间分布，iNPH与AD和PSP的胼胝体压部V1分布存在差异，且V1在鉴别诊断中比压部体积更准确。相反，另一项研究发现，iNPH患者在双侧放射冠前部、胼胝体、双侧上纵束、双侧丘脑后辐射、双侧外囊和小脑中脚中的FA值低于AD组和健康对照组。iNPH患者还在双侧放射冠前部、胼胝体、双侧上纵束、左侧丘脑后辐射、双侧外囊和小脑中脚中表现出更高的平均扩散率（mean diffusivity, MD）。因此，这些参数可作为区分iNPH与AD的潜在影像标志物。尽管这些先进技术尚未在临床实践中常规采用，但它们在提高脑积水诊断的敏感性和特异性方面具有相当大的前景，特别是在常规影像学表现不明确的情况下。
总之，无论是基础脑部结构成像还是先进成像技术，都需要对成像阈值进行前瞻性的多中心验证并建立标准化的评分系统。未来的研究应侧重于自动化图像分析、结构和功能数据的整合，以及将影像特征与临床结局和分流反应性联系起来的前瞻性研究。
3.2 脑脊液动力学
脑脊液动力学的改变是脑积水的标志性特征之一。在脑室扩大的鉴别诊断中，ICP监测提供了超越静态神经影像学的CSF动力学功能信息。然而，静态ICP测量本身不足以诊断脑积水，因为它无法捕捉CSF循环的全部复杂性。相比之下，通过腰椎灌注试验等技术评估CSF顺应性和搏动性，可提供更直接的潜在病理生理机制证据。Tans的一项研究表明，CT联合腰椎灌注试验在区分NPH与脑萎缩方面的准确率为71%。在另一项研究中，Weerakkody等人对1423例患者进行了系统分析，发现ICP监测主要通过三种方式区分这些疾病。首先，夜间监测可以捕捉静息状态下的代偿储备状态；对分流有反应的NPH患者通常表现为基线压力正常，但RAP指数持续升高（定义为平均ICP波幅与平均ICP之间的相关系数，RAP指数 > 0.6），并伴有显著的B波活动，而脑萎缩患者通常表现为RAP指数持续偏低 < 0.6且无显著B波。其次，灌注试验通过以恒定速率向CSF腔输注人工CSF，直接量化Rout。NPH患者通常表现为Rout > 13 mmHg/mL/min，灌注期间RAP升至0.6以上，表明CSF吸收受损和代偿储备迅速耗尽，而脑萎缩患者通常表现为Rout < 10 mmHg/mL/min和压力缓慢线性上升。第三，体位测试通过监测从仰卧位到坐位时的ICP变化，识别体位依赖性CSF循环障碍。
综上所述，在排除急性颅内高压后，若表现为基线压力正常或轻度升高、Rout > 13、夜间RAP持续 > 0.6且B波显著，提示为分流反应性NPH；相反，基线压力正常或降低、Rout < 10、RAP持续 < 0.6且无B波，则更符合脑萎缩的表现。此外，CSF流出阻力增加已被报道与分流手术的获益相关。因此，作为脑室扩大鉴别诊断流程中的关键功能评估工具，ICP监测可有效指导个体化治疗决策。然而，侵入性操作和连续数据采集限制了其在临床实践中的应用。监测结果可能因手术技术和患者特征而异，最终导致不同研究结果不一致。这凸显了需要对测量技术进行多中心标准化，并整合多种ICP指标以优化预测准确性。未来的方向包括开发无创CSF流动评估，并在不同患者群体中验证动态复合指标。
3.3 脑脊液生物标志物
脑脊液生物标志物是区分脑积水与神经退行性疾病相关脑室扩大的重要手段。这在iNPH患者中尤为重要，因为类似的脑室扩大和临床症状也可能出现在其他神经退行性疾病中，如AD、VD、帕金森病和非典型帕金森综合征，甚至可能与这些疾病同时发生。Jeppsson等人进行的一项回顾性研究发现，与健康对照及其他非iNPH疾病（包括VD、PD、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、AD和颞叶变性）患者相比，iNPH患者的tau蛋白和淀粉样前体蛋白衍生蛋白（sAPPα、sAPPβ、Aβ38、Aβ40和Aβ42）的CSF浓度较低，而单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）升高。一个包含总tau（T-tau）、Aβ40和MCP-1的诊断模型在区分iNPH与其他疾病时的曲线下面积（area under the curve, AUC）达到0.86。另一项研究显示，与健康对照相比，iNPH和AD患者的CSF T-tau水平均显著升高，而Aβ42水平在两种疾病中均降低。相比之下，CSF磷酸化tau（phosphorylated tau, P-tau）水平仅在AD中显著升高，而在iNPH中未见升高。对于区分iNPH与AD，P-tau截断值为47.4 pg/mL时，敏感性为88.7%，特异性为86.7%。最近的一项荟萃分析表明，iNPH患者的CSF T-tau和P-tau浓度显著低于AD患者和健康对照。此外，iNPH患者的Aβ42水平显著低于对照组，但略高于AD患者。与AD相比，Aβ42区分iNPH的总体敏感性为0.813（95% CI, 0.636–0.928），T-tau为0.828（95% CI, 0.732–0.900），P-tau为0.943（95% CI, 0.871–0.981）。因此，鉴于不同研究结果的不一致性，仍需要设计良好、样本量大且标准化的前瞻性研究进行验证。
此外，其他一些与神经退行性疾病、神经炎症和脱髓鞘相关的分子也被用于iNPH的鉴别诊断。神经丝轻链（neurofilament light chain, NFL）在许多神经系统疾病中升高，多项研究报道iNPH患者的CSF中NFL浓度高于健康对照。然而，Jeppsson等人报道iNPH患者与健康的个体的NFL浓度无差异。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）是星形胶质细胞活性的生物标志物。研究报道NPH患者CSF中GFAP的浓度高于神经退行性痴呆患者和健康个体。然而，最近的研究比较了NPH患者与皮质下动脉粥样硬化性脑病患者的CSF GFAP浓度，未发现显著差异。包括白细胞介素（IL-1β、IL-6、IL-10）在内的炎症分子被报道在iNPH患者中升高，并可能参与疾病的发生发展。脂质运载型前列腺素D合酶（lipocalin-type prostaglandin D synthase, PGDS）主要参与前列腺素代谢和视黄醇转运。研究发现，NPH患者CSF中该物质的浓度显著低于AD、抑郁症患者和健康个体。此外，代谢物也可作为CSF的生物标志物被检测到。Nagata等人发现，与AD患者的CSF相比，iNPH患者CSF中丝氨酸和2-羟基丁酸的浓度显著升高，而甘油和N-乙酰葡糖胺的浓度显著降低。然而，尽管提出了大量生物标志物，但由于研究间的差异、缺乏标准化的检测方法以及有限的前瞻性验证，限制了其临床应用。
近年来，外周血生物标志物也被探索用于区分脑积水与伴有脑室扩大或重叠症状的神经退行性疾病。一项回顾性研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）可能成为区分伴有步态障碍和脑室扩大的神经退行性疾病与iNPH的有前景的外周生物标志物。神经退行性疾病患者的NLR显著高于iNPH患者。在截断值为2.0时，NLR区分神经退行性疾病与iNPH的AUC为0.79，特异性为70%，敏感性为80%。同样，由于研究有限，仍需设计高质量的临床试验进行验证。未来，研究应建立标准化的多分析物组合，并将生物标志物数据与影像学及CSF动力学相结合，以优化患者分层。
3.4 临床症状
临床表现仍然是区分非脑积水性脑室扩大与脑积水的重要组成部分。然而，在继发性非脑积水性脑室扩大和继发性脑积水病例中，例如创伤性脑损伤或卒中后出现的脑室扩大，临床解释变得尤为困难。在这种情况下，症状可能源于原发病引起的脑实质损伤，也可能源于继发性脑积水。区分这两种机制至关重要，因为只有后者才可能从CSF分流术中获益。另一方面，iNPH与某些神经退行性疾病之间也可能出现症状重叠和相似的脑室扩大。因此，症状分析必须考虑整体模式、时间演变和治疗反应，而不能仅依赖孤立的表现。
步态障碍通常是iNPH的首发临床症状。特征性的“磁性步态”表现为行走速度减慢、步幅缩短、抬脚高度降低以及动态平衡受损，尤其是在转身时。重要的是，iNPH患者的步态通常是对称的。症状可能在CSF放液试验或长期外部CSF引流后改善。相比之下，TBI或卒中后的步态障碍通常是多因素的，可能反映偏瘫、小脑功能障碍、痉挛或共济失调。这些步态异常通常是不对称的，除非同时存在脑积水，否则不会在CSF放液试验或长期外部CSF引流后显示持续改善。在神经退行性疾病中，帕金森病的特点是运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳。血管性帕金森综合征可能与iNPH相似，但通常伴有广泛的缺血性白质改变。阿尔茨海默病（AD）患者通常在早期不出现步态障碍。
NPH中的认知损害主要影响工作记忆、学习、注意力、执行功能和信息处理速度。行为改变通常较轻。由于额叶皮层下投射或皮层下结构的损伤，额叶功能（如执行功能）受到干扰，且比AD受累更严重，而记忆力相对保留，表现为延迟回忆和延迟再认受损较轻。相比之下，AD以突出的情景记忆损害和进行性皮质功能障碍为特征。创伤后脑病通常表现为执行功能障碍伴情绪调节障碍、易怒、抑郁或冲动。卒中后认知损害可能包括取决于病灶部位的局灶性缺陷。一个关键的鉴别特征是，iNPH中的认知损害可能在各种形式的CSF引流后改善，而由结构性脑损伤或神经退行性疾病引起的认知损害通常保持不变。
NPH中的尿失禁可能与右侧额叶低灌注有关。此外，尿动力学研究证实了逼尿肌过度活动，反映了对排尿反射抑制性控制的丧失，提示潜在的自主神经功能障碍。这可能进一步加重NPH患者的尿路症状。NPH中还报道了多巴胺能D2受体密度降低，这可能是尿失禁的另一个促成机制。然而，继发性非脑积水性脑室扩大患者也可能因原发病累及脑干或脊髓而出现神经源性膀胱和尿失禁。既往存在的泌尿系统疾病，如前列腺增生，可能会进一步混淆临床判断。通常，若无步态障碍或认知下降，单纯的泌尿系统功能障碍很少提示脑积水。尿失禁在CSF放液试验或长期外部引流后的改善可作为鉴别诊断的有用线索。
因此，当利用临床症状区分非脑积水性脑室扩大与脑积水时，必须结合CSF放液试验或长期外部CSF引流进行解读。症状是否在CSF引流后改善，不仅有助于阐明症状起源，还能为治疗计划提供重要依据。
3.5 鉴别诊断框架
鉴于目前在区分非脑积水性脑室扩大与脑积水方面存在的临床挑战，研究人员提出了一个逐步分级的诊断框架，用于评估脑室扩大患者。在鉴别诊断过程中，患者可接受神经影像学检查、脑脊液（CSF）动力学评估、生物标志物分析和临床症状评估。随后整合这些评估结果，疑似患有脑积水的患者接受CSF引流试验。根据引流后症状是否改善，并结合上述评估结果，最终确立脑积水与脑室扩大的鉴别诊断。
4 结论
综上所述，区分非脑积水性脑室扩大与脑积水需要一个全面的多维方法，整合来自多个诊断领域的信息。结构神经影像学提供了脑室形态的基本信息，包括EI、CA和DESH，而相位对比MRI和DTI等先进技术则提供了关于脑脊液（CSF）动力学和白质完整性的额外见解。这些发现有助于区分脑积水与其他原因引起的脑室扩大。通过颅内压监测和腰椎灌注试验评估CSF动力学，进一步阐明了脑室扩大是否与CSF流动受损和脑顺应性降低相关，从而从病理生理学角度支持诊断。生物标志物，包括CSF淀粉样蛋白-β和tau蛋白，有助于识别模拟脑积水的神经退行性疾病。关于其他脑脊液标志物（如NFL、GFAP、PGDS）浓度差异及许多其他脑脊液分子的研究仍然有限，且结果相互矛盾，而外周血生物标志物可能提供额外的诊断价值。临床症状评估，特别是步态、认知和泌尿功能，仍然至关重要，因为它提供了CSF相关损害的功能性证据。结合CSF放液试验或长期外部引流，可以进一步支持诊断并指导临床管理。对现有证据的关键综合分析强调了所有诊断方式的优势、局限性和差距。对于鉴别诊断而言，神经影像学和CSF动力学评估从解剖学和生理学角度提供了关键见解，而生物标志物检测和临床症状分析则从分子和临床维度提供了不可或缺的补充信息。
目前的局限性包括测量阈值的差异、缺乏标准化以及前瞻性验证不足。未来的研究重点包括对复合影像学和CSF指标进行多中心验证、标准化生物标志物检测、开发定量症状评估工具，以及将多模态数据整合到预测性人工智能模型中。这些进展有望改善患者分层，减少误诊，并最终为非脑积水性脑室扩大和脑积水患者提供更个性化的管理。
